定量的特性の支配的な点変異体修飾子を識別する戦略

複雑な特性の分析における中心的な目標は、表現型を修飾する遺伝子を識別することです。がん表現型の修飾子は、顕著な細胞系統に本質的にまたは外因的に作用する場合があります。エチルニトロソーレアによる生殖系点の突然変異誘発は、損失、利益、または機能の変化を含む関心の遺伝子に対立遺伝子を提供することができます。株多型とは異なり、ヘテロ接合の定量的表現型を伴う点変異は、必須遺伝子と非必須遺伝子の両方で検出可能であり、その識別と分析を混乱させる可能性のある他のバリアントから解放されません。このレポートは、マウスのAPC（MIN）の定量的変異修飾子を求める戦略を分析します。目的の表現型の定量的修飾子を特定するには、テストの子孫のクラスターが必要です。創設者が精子が凍結保存されている男性である場合、統計的有意性のために必要に応じてクラスターサイズを増やすことができます。この識別の2番目の重要な要素は、表現型の多型修飾子がないマッピングパネルであり、低解像度マッピングを可能にし、それに続いて原因となる変異を特定するためのターゲットの再配置を可能にします。ここでは、変異誘発によって導入された単一ヌクレオチドマーカーを運ぶC57BL/6Jの6つの「同性マッピングパートナーライン」のパネルの開発について説明します。APC（MIN）と組み合わせて表現型的に中性であることが示されているそのような誘導体B6.SNVGは、APC（MIN）表現型の誘導変異修飾因子を見つけるための適切なマッピングパートナーです。進化した戦略は、複雑なシステムの遺伝分析における4つの現在の主要なイニシアチブを補完することができます。ゲノムワイド関連研究。共同十字架;ノックアウトマウスプロジェクト。がんゲノムアトラス。

A central goal in the analysis of complex traits is to identify genes that modify a phenotype. Modifiers of a cancer phenotype may act either intrinsically or extrinsically on the salient cell lineage. Germline point mutagenesis by ethylnitrosourea can provide alleles for a gene of interest that include loss-, gain-, or alteration-of-function. Unlike strain polymorphisms, point mutations with heterozygous quantitative phenotypes are detectable in both essential and nonessential genes and are unlinked from other variants that might confound their identification and analysis. This report analyzes strategies seeking quantitative mutational modifiers of Apc(Min) in the mouse. To identify a quantitative modifier of a phenotype of interest, a cluster of test progeny is needed. The cluster size can be increased as necessary for statistical significance if the founder is a male whose sperm is cryopreserved. A second critical element in this identification is a mapping panel free of polymorphic modifiers of the phenotype, to enable low-resolution mapping followed by targeted resequencing to identify the causative mutation. Here, we describe the development of a panel of six "isogenic mapping partner lines" for C57BL/6J, carrying single-nucleotide markers introduced by mutagenesis. One such derivative, B6.SNVg, shown to be phenotypically neutral in combination with Apc(Min), is an appropriate mapping partner to locate induced mutant modifiers of the Apc(Min) phenotype. The evolved strategy can complement four current major initiatives in the genetic analysis of complex systems: the Genome-wide Association Study; the Collaborative Cross; the Knockout Mouse Project; and The Cancer Genome Atlas.