RGMBはPD-L2の新しい結合パートナーであり、PD-L2との関与は呼吸耐性を促進します

PD-1の既知のリガンドであるプログラムされたデスリガンド2（PD-L2）は、反発ガイダンス分子B（RGMB）にも結合し、これは神経系でも元々骨形成タンパク質の共受容体として同定されていたことを報告します（RGMB）（RGMB）BMP）。PD-L2およびBMP-2/4は、RGMBの異なるサイトに結合します。正常な安静時の肺間質マクロファージと肺胞上皮細胞は、高レベルのRGMB mRNAを発現しますが、肺樹状細胞はPD-L2を発現します。RGMB-PD-L2相互作用の遮断は、呼吸耐性に必要な初期T細胞拡大を妨げることにより、呼吸耐性の発生を著しく損なった。PD-L2欠損マウスを使用した実験では、非T細胞でのPD-L2発現が呼吸耐性にとって重要であることが示されましたが、T細胞での発現は必要ありませんでした。PD-L2は、抗腫瘍免疫を阻害するPD-1と呼吸免疫を調節するRGMBの両方に結合するため、PD-L2経路を標的とするRGMBは、喘息、癌、およびその他の免疫媒介性障害の治療可能性があります。この経路を理解することは、有害事象を最小限に抑えながら、がん免疫療法のPD-1経路を最適に調節する方法に関する洞察を提供する可能性があります。

We report that programmed death ligand 2 (PD-L2), a known ligand of PD-1, also binds to repulsive guidance molecule b (RGMb), which was originally identified in the nervous system as a co-receptor for bone morphogenetic proteins (BMPs). PD-L2 and BMP-2/4 bind to distinct sites on RGMb. Normal resting lung interstitial macrophages and alveolar epithelial cells express high levels of RGMb mRNA, whereas lung dendritic cells express PD-L2. Blockade of the RGMb-PD-L2 interaction markedly impaired the development of respiratory tolerance by interfering with the initial T cell expansion required for respiratory tolerance. Experiments with PD-L2-deficient mice showed that PD-L2 expression on non-T cells was critical for respiratory tolerance, but expression on T cells was not required. Because PD-L2 binds to both PD-1, which inhibits antitumor immunity, and to RGMb, which regulates respiratory immunity, targeting the PD-L2 pathway has therapeutic potential for asthma, cancer, and other immune-mediated disorders. Understanding this pathway may provide insights into how to optimally modulate the PD-1 pathway in cancer immunotherapy while minimizing adverse events.