効率的な銅（I）キレートとしてのD-ペニシラミン三極誘導体

ニトリロトリ酢酸（NTA）に由来し、3つの不自然なアミノ酸D-ペニシラミン（D-PEN）によって拡張された新しい三極金属調整剤が提示されています。D-Penは、実際にはウィルソン病の銅（Cu）の過負荷を治療するために最も広く使用されている薬であり、そのため、キレート剤の設計に非常に魅力的な構成要素です。D-PENはシステインのよりかさばる類似体でもあり、β-メチレン水素原子はより大きなメチル基に置き換えられます。チオール関数に近い宝石 - ジメチル基の障害は、金属錯体の種分化と安定性に影響を与えることが実証されています。リガンドL（4）（エステル）およびL（5）（アミド）は、それぞれ14％と24％の4つのステップと5つのステップでNTAおよび市販のD-PENシンセンから得られました。Cu（I）に結合する能力は、3つのチオレート機能のおかげで、分光法と分析方法の両方を使用して調査されています。UV、CD、およびNMR分光法と質量分析法は、L（5）との2つのCu（I）複合体の形成を証明しています。対照的に、かさばるエチルエステル誘導体L（4）は、溶液中の単核錯体を収容できないため、クラスターのみを形成します（Cu2L（4））2。Cu K-Edge X-Ray吸収分光法（XASおよびEXAFS）は、Cu（I）が2.22から2.23Åの範囲のCu-s距離を持つこれらすべての複合体の三角平面硫黄のみの環境に結合していることを確認しています。このようなC3対称CUS3コアは、メタロジオネインなどのCu（I）タンパク質で頻繁に採用される配位モードです。これらの2つのリガンドは、Cu（I）をしっかりと選択的に結合し、in vivoでの細胞内銅の解毒のための有望なキレーターになります。

New tripodal metal-chelating agents derived from nitrilotriacetic acid (NTA) and extended by three unnatural amino acids D-penicillamine (D-Pen) are presented. D-Pen is actually the drug most extensively used to treat copper (Cu) overload in Wilson's disease and as such is a very attractive building block for the design of chelating agents. D-Pen is also a bulkier analogue of cysteine, with the β-methylene hydrogen atoms replaced by larger methyl groups. The hindrance of the gem-dimethyl group close to the thiol functions is demonstrated to influence the speciation and stability of the metal complexes. The ligands L(4) (ester) and L(5) (amide) were obtained from NTA and commercial D-Pen synthons in four and five steps with overall yields of 14 and 24%, respectively. Their ability to bind Cu(I), thanks to their three thiolate functions, has been investigated using both spectroscopic and analytical methods. UV, CD, and NMR spectroscopy and mass spectrometry evidence the formation of two Cu(I) complexes with L(5): the mononuclear complex CuL(5) and one cluster (Cu2L(5))2. In contrast, the bulkier ethyl ester derivative L(4) cannot accommodate the mononuclear complex in solution and thus forms exclusively the cluster (Cu2L(4))2. Cu K-edge X-ray absorption spectroscopy (XAS and EXAFS) confirms that Cu(I) is bound in trigonal-planar sulfur-only environments in all of these complexes with Cu- - -S distances ranging from 2.22 to 2.23 Å. Such C3-symmetric CuS3 cores are coordination modes frequently adopted in Cu(I) proteins such as metallothioneins. These two ligands bind Cu(I) tightly and selectively, which makes them promising chelators for intracellular copper detoxification in vivo.