メチオニン制限による寿命延長には、オートファジー依存性液胞酸化が必要です

アミノ酸メチオニンの供給の減少は、まだとらえどころのないメカニズムを介して種全体の寿命を増加させます。ここでは、メチオニン制限（METR）がオートファジー依存的に酵母の年代症の寿命を延長することを報告します。オートファジー（ATG5、ATG7、またはATG8）に不可欠ないくつかの遺伝子の単一の削除は、Metrの寿命増強能力を完全に廃止しました。TOR1の薬理学的または遺伝的阻害は、メチオニンプロトローム酵母の寿命を増加させましたが、TOR1抑制はメチオニン制限酵母細胞の寿命を延ばすことができませんでした。特に、液胞酸性度は、本質的にオートファジーを必要とする表現型であるMETRによって特異的に強化されました。液胞ATPase成分（VMA1PまたはVPH2P）の過剰発現では、メチオニン - 栄養酵母の時系列寿命を増加させるのに十分です。対照的に、液胞ATPaseの破壊時の液胞酸性度の阻害により、Metr上の寿命の伸長が防止されました。結論として、オートファジーはMETRでの寿命の拡張を促進し、その後の液胞酸化の刺激を必要としますが、TOR1阻害または欠失によって引き起こされる等しくオートファジー依存性アンチエイジング経路の結果的です。

Reduced supply of the amino acid methionine increases longevity across species through an as yet elusive mechanism. Here, we report that methionine restriction (MetR) extends yeast chronological lifespan in an autophagy-dependent manner. Single deletion of several genes essential for autophagy (ATG5, ATG7 or ATG8) fully abolished the longevity-enhancing capacity of MetR. While pharmacological or genetic inhibition of TOR1 increased lifespan in methionine-prototroph yeast, TOR1 suppression failed to extend the longevity of methionine-restricted yeast cells. Notably, vacuole-acidity was specifically enhanced by MetR, a phenotype that essentially required autophagy. Overexpression of vacuolar ATPase components (Vma1p or Vph2p) suffices to increase chronological lifespan of methionine-prototrophic yeast. In contrast, lifespan extension upon MetR was prevented by inhibition of vacuolar acidity upon disruption of the vacuolar ATPase. In conclusion, autophagy promotes lifespan extension upon MetR and requires the subsequent stimulation of vacuolar acidification, while it is epistatic to the equally autophagy-dependent anti-aging pathway triggered by TOR1 inhibition or deletion.