Claudin-18欠乏症は、マウスの肺胞関節機能障害と肺胞障害をもたらします

クローディンは、密着結合形成に必要な膜貫通タンパク質のファミリーです。唯一の既知の肺特異的タイトジャンクションタンパク質であるClaudin（CLDN）-18.1は、肺胞上皮型（AT）1細胞で最も豊富なクローディンであり、肺成熟アゴニストと炎症性メディエーターによって調節されています。肺胞上皮におけるCLDN18の機能を決定するために、CLDN18ノックアウト（KO）マウスを生成し、全ゲノムマイクロアレイに加えて、組織学的、生化学的、および生理学的アプローチによって研究されました。肺胞上皮バリア機能は、単離された肺細胞におけるCLDN18のノックダウン後に評価されました。CLDN18レベルは、胎児および出生後のヒト乳児の肺サンプルの定量的PCRによって測定されました。CLDN18欠乏症は、in vivoおよびin vitroでの肺胞上皮バリア機能を障害し、AT1-AT1細胞接合で傍細胞透過性と建築歪みの証拠を示していることがわかりました。CLDN18 KOマウスは肺の異常の証拠なしに生まれましたが、出生後3日目と4週目の組織学的および遺伝子発現分析により、肺胞体障害が特定されました。CLDN18 KOマウスには、AT1細胞損傷を含む出生後の肺損傷の証拠もありました。23〜24週間の妊娠年齢でのヒト胎児肺は、気管支肺胞体障害の疾患である気管支肺異形成を発症する最高リスクの期間であり、出生後肺と比較してCLDN18発現が有意に低かった。したがって、CLDN18欠乏症は、マウスの上皮バリア機能障害、損傷、および肺胞体障害をもたらします。ヒト胎児肺におけるCLDN18の低発現は、気管支肺異形成におけるこのタイトジャンクションタンパク質の役割のさらなる調査をサポートしています。

Claudins are a family of transmembrane proteins that are required for tight junction formation. Claudin (CLDN)-18.1, the only known lung-specific tight junction protein, is the most abundant claudin in alveolar epithelial type (AT) 1 cells, and is regulated by lung maturational agonists and inflammatory mediators. To determine the function of CLDN18 in the alveolar epithelium, CLDN18 knockout (KO) mice were generated and studied by histological, biochemical, and physiological approaches, in addition to whole-genome microarray. Alveolar epithelial barrier function was assessed after knockdown of CLDN18 in isolated lung cells. CLDN18 levels were measured by quantitative PCR in lung samples from fetal and postnatal human infants. We found that CLDN18 deficiency impaired alveolar epithelial barrier function in vivo and in vitro, with evidence of increased paracellular permeability and architectural distortion at AT1-AT1 cell junctions. Although CLDN18 KO mice were born without evidence of a lung abnormality, histological and gene expression analysis at Postnatal Day 3 and Week 4 identified impaired alveolarization. CLDN18 KO mice also had evidence of postnatal lung injury, including acquired AT1 cell damage. Human fetal lungs at 23-24 weeks gestational age, the highest-risk period for developing bronchopulmonary dysplasia, a disease of impaired alveolarization, had significantly lower CLDN18 expression relative to postnatal lungs. Thus, CLDN18 deficiency results in epithelial barrier dysfunction, injury, and impaired alveolarization in mice. Low expression of CLDN18 in human fetal lungs supports further investigation into a role for this tight junction protein in bronchopulmonary dysplasia.