N-アシルエタノールアミン酸アミダーゼ阻害剤の発見における進歩

N-アシレタノールアミン酸アミダーゼ（NAAA）は、パルミトイルエタノールアミド（PEA）やオレイルエタノールアミド（OEA）などの飽和または単一飽和脂肪酸エタノールアミドを加水分解するシステインアミダーゼです。PEAは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-αを関与させることにより、鎮痛および抗炎症効果を発揮することが示されています。他の脂肪酸エタノールアミドと同様に、エンドウは細胞に保存されていませんが、細胞膜前駆体からオンデマンドで生成され、その作用は脂肪酸アミドヒドロラーゼまたはNAAAのいずれかによる細胞内加水分解によって終了します。エンドウ豆とOEAの内因性レベルは、炎症中に減少することが示されています。したがって、この脂質メディエーターの分解に関与する酵素の阻害によるPEAの組織レベルの調節は、痛みと炎症の治療のための新しい治療戦略を表している可能性があります。多数の脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害剤が発見されていますが、NAAA活性を阻害する化合物はほとんど報告されていません。ここでは、最も代表的なNAAA阻害剤について説明し、それらの薬理学的プロファイルを簡単に強調します。最近の研究では、NAAA阻害剤が、痛みや炎症の動物モデルにおける局所炎症または神経損傷によって引き起こされる熱痛覚過敏と機械的異痛症を減衰させることが示されています。この発見は、NAAA阻害剤の薬理学のさらなる調査を促進します。

N-Acylethanolamine acid amidase (NAAA) is a cysteine amidase that hydrolyzes saturated or monounsaturated fatty acid ethanolamides, such as palmitoylethanolamide (PEA) and oleoylethanolamide (OEA). PEA has been shown to exert analgesic and anti-inflammatory effects by engaging peroxisome proliferator-activated receptor-α. Like other fatty acid ethanolamides, PEA is not stored in cells, but produced on demand from cell membrane precursors, and its actions are terminated by intracellular hydrolysis by either fatty acid amide hydrolase or NAAA. Endogenous levels of PEA and OEA have been shown to decrease during inflammation. Modulation of the tissue levels of PEA by inhibition of enzymes responsible for the breakdown of this lipid mediator may represent therefore a new therapeutic strategy for the treatment of pain and inflammation. While a large number of inhibitors of fatty acid amide hydrolase have been discovered, few compounds have been reported to inhibit NAAA activity. Here, we describe the most representative NAAA inhibitors and briefly highlight their pharmacological profile. A recent study has shown that a NAAA inhibitor attenuated heat hyperalgesia and mechanical allodynia caused by local inflammation or nerve damage in animal models of pain and inflammation. This finding encourages further exploration of the pharmacology of NAAA inhibitors.