過活動WNTシグナル伝達は、TORC1活性を高めることにより、RBの不活性化との合成致死的相互作用を誘導します

RB腫瘍抑制因子の不活性化は、特定の細胞の文脈に応じて、細胞増殖または細胞死の増加につながる可能性があります。したがって、RB損失の効果を調節する相互作用する経路の特定は、癌の発生におけるRBの役割に対する新しい洞察を提供し、新しい治療戦略を促進します。ここでは、RBの不活性化と、偏りのない遺伝的スクリーンを介した規制緩和WG/WGNTシグナル伝達との間の新しい合成致死相互作用を特定します。WGシグナル伝達を規制し、細胞運命の仕様に明らかな影響を与えずに細胞増殖を増加させるアシンの弱い対立遺伝子は、代謝遺伝子の発現を大幅に変化させ、断食によって誘導される代謝ストレスに対する過敏症を引き起こし、LIT RB ortholog、RBFの変異と相乗的なアポトーシスを誘発することを示します。さらに、WG経路の他の成分によるWGシグナル伝達の過剰活性化は、RBFと相乗的なアポトーシスも誘導します。過活動WGシグナル伝達がTORC1活性を大幅に増加させ、RBF変異により過剰なエネルギーストレスを誘発することを示します。TORC1活性の阻害は、活性化されたWGシグナル伝達とRBFの不活性化によって誘導される相乗細胞死を有意に抑制しました。これは、エネルギーストレスの減少とアポトーシス調節因子発現の誘導の減少と相関しています。最後に、RBと規制緩和されたWNTシグナル伝達の間の合成致死性は哺乳類細胞で保存されており、RBとAPCの不活性化は同様のメカニズムを介して相乗的細胞死を誘発します。これらの結果は、TORC1活性の上昇と代謝ストレスの上昇は、過活動WNTシグナル伝達と不活性化RB腫瘍抑制因子との間の進化的に保存された合成致死相互作用を支えることを示唆しています。

Inactivation of the Rb tumor suppressor can lead to increased cell proliferation or cell death depending on specific cellular context. Therefore, identification of the interacting pathways that modulate the effect of Rb loss will provide novel insights into the roles of Rb in cancer development and promote new therapeutic strategies. Here, we identify a novel synthetic lethal interaction between Rb inactivation and deregulated Wg/Wnt signaling through unbiased genetic screens. We show that a weak allele of axin, which deregulates Wg signaling and increases cell proliferation without obvious effects on cell fate specification, significantly alters metabolic gene expression, causes hypersensitivity to metabolic stress induced by fasting, and induces synergistic apoptosis with mutation of fly Rb ortholog, rbf. Furthermore, hyperactivation of Wg signaling by other components of the Wg pathway also induces synergistic apoptosis with rbf. We show that hyperactivated Wg signaling significantly increases TORC1 activity and induces excessive energy stress with rbf mutation. Inhibition of TORC1 activity significantly suppressed synergistic cell death induced by hyperactivated Wg signaling and rbf inactivation, which is correlated with decreased energy stress and decreased induction of apoptotic regulator expression. Finally the synthetic lethality between Rb and deregulated Wnt signaling is conserved in mammalian cells and that inactivation of Rb and APC induces synergistic cell death through a similar mechanism. These results suggest that elevated TORC1 activity and metabolic stress underpin the evolutionarily conserved synthetic lethal interaction between hyperactivated Wnt signaling and inactivated Rb tumor suppressor.