ピリラミンは、ニコチン誘発性カテコールアミン分泌を阻害します

私たちの脳を含む体のすべての部分の活性化を誘導するニコチンの機能は、長期間にわたって多くの注目を集めており、中枢神経系での薬理学的作用について研究者によって積極的に研究されています。ニコチン濃度の調節と脳の標的受容体に対するニコチン結合の阻害は、喫煙中毒療法の重要な要因です。以前の研究では、血液脳関門でのニコチンの流入がピリラミン感受性の有機陽イオン輸送体を介してであることが示されました。しかし、ニコチン結合標的受容体上のピリラミンの直接的な相互作用メカニズムはまだ明らかにされていません。本研究の目的は、ニコチン性アセチルコリン受容体（NACHR）上のピリラミンの直接結合メカニズムを調査することです。ピリラミンは、NACHRSでニコチン（NCT）の同じリガンド結合ポケットを共有しているが、NCTよりも多くのアミノ酸残基と相互作用することがわかった。ピリラミンの拡張部分は、結合ポケットの入り口の近くにあるNACHRのリガンド結合ポケットの追加の残基と相互作用します。NACHRアゴニスト（NCT '）によって誘発されるカテコールアミン（CA）分泌は、ピリラミン前処理によって有意に阻害されました。リアルタイムのカーボンファイバーアンペロメトリーにより、単一の細胞レベルでのピリラミンによるNCT'誘発エキソサイトーシスの阻害が確認されました。また、ピリラミンがNCT'誘導[Ca（2+）] iを阻害することも発見しました。対照的に、ピリラミンは、高K（+）によって誘導されるカルシウムの増加に影響しませんでした。全体として、これらのデータは、ピリラミンがNACHRのリガンド結合部位に直接ドッキングし、NACHRを介した効果を特異的に阻害し、それによってCa分泌の阻害を引き起こすことを示唆しています。したがって、ピリラミンは、禁煙を助けるために新しい治療法を探求するために重要な役割を果たす可能性があります。

Function of nicotine, which induces activation of all parts of the body including our brain, has been receiving much attention for a long period of time and also been actively studied by researchers for its pharmacological actions in the central nervous system. The modulation of nicotine concentration and the inhibition of nicotine binding on target receptors in the brain are the key factors for smoking addiction therapy. In previous studies showed that influx of nicotine at the blood-brain barrier was through the pyrilamine-sensitive organic cation transporters. But the direct interacting mechanism of pyrilamine on the nicotine binding target receptors has not yet been clarified. The aim of the present study is to investigate the direct binding mechanisms of a pyrilamine on the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). We found that pyrilamine shares the same ligand binding pocket of nicotine (NCT) on nAChRs but interacts with more amino acid residues than NCT does. The extended part of pyrilamine interacts with additional residues in the ligand binding pocket of nAChRs which are located nearby the entrance of the binding pocket. The catecholamine (CA) secretion induced by nAChR agonist (NCT') was significantly inhibited by the pyrilamine pretreatment. Real time carbon-fiber amperometry confirmed the inhibition of the NCT'-induced exocytosis by pyrilamine in a single cell level. We also found that pyrilamine inhibited the NCT'-induced [Ca(2+)]i. In contrast, pyrilamine did not affect the increase in calcium induced by high K(+). Overall, these data suggest that pyrilamine directly docks into the ligand binding site of nAChRs and specifically inhibits the nAChR-mediated effects thereby causing inhibition of CA secretion. Therefore, pyrilamine may play an important role to explore new treatments to aid smoking cessation.