ドーパミン作動性安定剤プリドピジンとオルドピジンは、皮質から耳介ARC遺伝子発現を促進します

ドーパミン作動性安定剤プリドピジン[4-（3-（メチルスルホニル）フェニル）-1-プロピルピペリジン]およびオルドピジン[1-エチル-4-（2-フルオロ-3-（メチルスルホニル）フェニル]ピペリジン低活動性の状態での挙動を刺激します。両方の化合物は、in vitroでドーパミンD2受容体拮抗薬として作用しますが、親和性は低いものの、それらの特定の状態依存性行動効果プロファイルは、一般的にD2受容体拮抗薬によって共有されません。プリドピジンとオルドピジンの神経薬理学的効果、およびそれらがin vivoの他のドーパミン作動性化合物とどのように異なるかをさらに理解するために、活性調節化されたサイトスケレトン関連タンパク質/活性調節遺伝子3.1（ARC）の発現の発現を評価しました。前頭皮質と線条体でのシナプス活性化。さらに、モノアミン神経化学と運動活性が評価されました。プリドピジンとオルドピジンの効果は、参照ドーパミンD1およびD2受容体アゴニストおよび拮抗薬、ならびに部分的なドーパミンD2アゴニストアリピプラゾールと比較されました。プリドピジンとオルドピジンは皮質ARC発現の有意な増加を誘発し、それぞれコントロールと比較して2.2倍および1.7倍レベルに達しました。対照的に、参照ドーパミンD1およびD2化合物は皮質ARC発現の増加をテストしなかった。線条体では、プリドピジンとオルドピジンの両方、ならびにドーパミンD2受容体拮抗薬、リモキプリドとハロペリドールの両方でARC発現の有意な増加が見られました。興味深いことに、線条体ARC発現は、線条体3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸と強く肯定的に相関しており、ドーパミンD2受容体の拮抗作用が線条体のARC発現を増加させることを示唆しています。結論として、プリドピジンとオルドピジンによって誘導される皮質および線条体ARC発現の同時増加は、テストされた参照化合物によって共有されていないため、ドーパミン作動性安定剤に特有のように見えます。皮質ARC発現の増加は、プリドピジンとオルドピジンの状態依存性運動効果に寄与する可能性のある前頭皮質における強化されたN-メチル-D-アスパラギン酸受容体媒介シグナル伝達を反映すると仮定されています。

The dopaminergic stabilizers pridopidine [4-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-1-propylpiperidine] and ordopidine [1-ethyl-4-(2-fluoro-3-(methylsulfonyl)phenyl)piperidine] inhibit psychostimulant-induced hyperactivity, and stimulate behaviour in states of hypoactivity. While both compounds act as dopamine D2 receptor antagonists in vitro, albeit with low affinity, their specific state-dependent behavioural effect profile is not shared by D2 receptor antagonists in general. To further understand the neuropharmacological effects of pridopidine and ordopidine, and how they differ from other dopaminergic compounds in vivo, we assessed the expression of activity-regulated cytoskeleton-associated protein/activity-regulated gene 3.1 (Arc), an immediate early gene marker associated with synaptic activation, in the frontal cortex and striatum. Furthermore, monoamine neurochemistry and locomotor activity were assessed. The effects of pridopidine and ordopidine were compared to reference dopamine D1 and D2 receptor agonists and antagonists, as well as the partial dopamine D2 agonist aripiprazole. Pridopidine and ordopidine induced significant increases in cortical Arc expression, reaching 2.2- and 1.7-fold levels relative to control, respectively. In contrast, none of the reference dopamine D1 and D2 compounds tested increased cortical Arc expression. In the striatum, significant increases in Arc expression were seen with both pridopidine and ordopidine as well as the dopamine D2 receptor antagonists, remoxipride and haloperidol. Interestingly, striatal Arc expression correlated strongly and positively with striatal 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, suggesting that antagonism of dopamine D2 receptors increases Arc expression in the striatum. In conclusion, the concurrent increase in cortical and striatal Arc expression induced by pridopidine and ordopidine appears unique for the dopaminergic stabilizers, as it was not shared by the reference compounds tested. The increase in cortical Arc expression is hypothesized to reflect enhanced N-methyl-D-aspartic acid receptor-mediated signalling in the frontal cortex, which could contribute to the state-dependent locomotor effects of pridopidine and ordopidine.