MFSD2Aは、血液脳関門の形成と機能にとって重要です

中枢神経系（CNS）には、神経機能に適切な化学組成を提供するために、毒素や病原体のない厳密に制御された環境が必要です。この環境は、内皮細胞が特殊なタイトジャンクションと極端に低い速度の経細胞小胞輸送（トランスサイトーシス）を示す血管で構成される「血液脳関門」（BBB）によって維持されています。周皮細胞と星状細胞との協調で、このユニークな脳内皮生理学的バリアはCNSを密閉し、物質の流入と流出を制御します。BBBの崩壊は最近、さまざまな神経障害の開始と永続化に関連していますが、無傷のBBBはCNSへの薬物送達の大きな障害です。BBB形成を制御する分子メカニズムの限られた理解は、疾患と治療におけるBBBを操作する能力を妨げました。ここでは、機能性BBBの確立を管理するメカニズムを特定します。まず、胚の新しいトレーサー注射法を使用して、BBB機能の時空間発達プロファイルを示し、マウスBBBが胚15.5日（E15.5）で機能することを発見しました。次に、BBB形成中に発現したBBB特異的遺伝子のスクリーニングをスクリーニングし、2A（MFSD2A）を含む主要なファシリテータースーパーファミリードメインが、CNSのBBB含有血管で選択的に発現していることがわかります。MFSD2Aの遺伝的アブレーションは、胚段階から成人期までの漏れやすいBBBをもたらしますが、血管ネットワークの通常のパターン形成は維持されます。電子顕微鏡検査では、明らかな緊密な接合欠陥なしに、MFSD2A（ - / - ）マウスのCNS-内皮細胞小胞トランスシストーシスの劇的な増加が明らかになりました。最後に、MFSD2A内皮発現がBBBの完全性を促進するために周皮細胞によって調節されることを示します。これらの発見は、CNS内皮細胞のトランスサイトーシスを抑制することにより作用する可能性のあるBBB機能の重要な調節因子としてMFSD2Aを特定しています。さらに、私たちの調査結果は、CNS薬物送達の治療アプローチを開発する努力に役立つ可能性があります。

The central nervous system (CNS) requires a tightly controlled environment free of toxins and pathogens to provide the proper chemical composition for neural function. This environment is maintained by the 'blood-brain barrier' (BBB), which is composed of blood vessels whose endothelial cells display specialized tight junctions and extremely low rates of transcellular vesicular transport (transcytosis). In concert with pericytes and astrocytes, this unique brain endothelial physiological barrier seals the CNS and controls substance influx and efflux. Although BBB breakdown has recently been associated with initiation and perpetuation of various neurological disorders, an intact BBB is a major obstacle for drug delivery to the CNS. A limited understanding of the molecular mechanisms that control BBB formation has hindered our ability to manipulate the BBB in disease and therapy. Here we identify mechanisms governing the establishment of a functional BBB. First, using a novel tracer-injection method for embryos, we demonstrate spatiotemporal developmental profiles of BBB functionality and find that the mouse BBB becomes functional at embryonic day 15.5 (E15.5). We then screen for BBB-specific genes expressed during BBB formation, and find that major facilitator super family domain containing 2a (Mfsd2a) is selectively expressed in BBB-containing blood vessels in the CNS. Genetic ablation of Mfsd2a results in a leaky BBB from embryonic stages through to adulthood, but the normal patterning of vascular networks is maintained. Electron microscopy examination reveals a dramatic increase in CNS-endothelial-cell vesicular transcytosis in Mfsd2a(-/-) mice, without obvious tight-junction defects. Finally we show that Mfsd2a endothelial expression is regulated by pericytes to facilitate BBB integrity. These findings identify Mfsd2a as a key regulator of BBB function that may act by suppressing transcytosis in CNS endothelial cells. Furthermore, our findings may aid in efforts to develop therapeutic approaches for CNS drug delivery.