MFSD2Aは、必須オメガ-3脂肪酸ドコサヘキサエン酸のトランスポーターです

ドコサヘキサエン酸（DHA）は、通常の脳の成長と認知機能に不可欠なオメガ-3脂肪酸です。脳におけるその重要性と一致して、DHAは脳のリン脂質で非常に濃縮されています。脳リン脂質には豊富な脂肪酸であるにもかかわらず、DHAは脳でde novo合成することはできず、血液脳関門を介して輸入する必要がありますが、脳でのDHA摂取のメカニズムは謎めいたままです。ここでは、主要なファシリテーターのスーパーファミリーであるMFSD2A（以前は孤児輸送体）のメンバーを識別します。MFSD2Aは、微小血管の血液脳関門の内皮でのみ発現することがわかっています。脂質分析は、MFSD2A耐性（MFSD2Aノックアウト）マウスが、海馬と小脳の神経細胞喪失、および認知的欠損と重度の不安、および小腸球の脳のDHAのレベルを著しく低下させることを示していることを示しています。予想外に、細胞ベースの研究では、MFSD2AがLysophosphatidylCholine（LPC）の形でDHAを輸送しますが、エステリファイ化された脂肪酸ではないことをナトリウム依存的に輸送することが示されています。特に、MFSD2Aは、LPCオレイン酸塩やパルミチン酸LPCなどの長鎖脂肪酸を運ぶ一般的な血漿LPCを輸送しますが、14炭素アシル鎖を持つLPCではありません。さらに、LPCの蛍光Z付接合ヘッドグループが輸送にとって重要であると判断します。重要なことに、MFSD2Aノックアウトマウスは、血漿から脳への標識LPC DHAおよびその他のLPCの取り込みを著しく減少させ、DHAの脳摂取にMFSD2Aが必要であることを示しています。我々の発見は、脳の成長と機能における血漿由来のLPCの予期しない本質的な生理学的役割を明らかにしています。

Docosahexaenoic acid (DHA) is an omega-3 fatty acid that is essential for normal brain growth and cognitive function. Consistent with its importance in the brain, DHA is highly enriched in brain phospholipids. Despite being an abundant fatty acid in brain phospholipids, DHA cannot be de novo synthesized in brain and must be imported across the blood-brain barrier, but mechanisms for DHA uptake in brain have remained enigmatic. Here we identify a member of the major facilitator superfamily--Mfsd2a (previously an orphan transporter)--as the major transporter for DHA uptake into brain. Mfsd2a is found to be expressed exclusively in endothelium of the blood-brain barrier of micro-vessels. Lipidomic analysis indicates that Mfsd2a-deficient (Mfsd2a-knockout) mice show markedly reduced levels of DHA in brain accompanied by neuronal cell loss in hippocampus and cerebellum, as well as cognitive deficits and severe anxiety, and microcephaly. Unexpectedly, cell-based studies indicate that Mfsd2a transports DHA in the form of lysophosphatidylcholine (LPC), but not unesterified fatty acid, in a sodium-dependent manner. Notably, Mfsd2a transports common plasma LPCs carrying long-chain fatty acids such LPC oleate and LPC palmitate, but not LPCs with less than a 14-carbon acyl chain. Moreover, we determine that the phosphor-zwitterionic headgroup of LPC is critical for transport. Importantly, Mfsd2a-knockout mice have markedly reduced uptake of labelled LPC DHA, and other LPCs, from plasma into brain, demonstrating that Mfsd2a is required for brain uptake of DHA. Our findings reveal an unexpected essential physiological role of plasma-derived LPCs in brain growth and function.