EGFR、MET、およびVEGFのトリプル阻害は、EGFR変異を抱えるHGFトリガーされたエルロチニブ耐性肺癌の再成長を抑制します

はじめに：遺伝子増幅とそのリガンドである肝細胞成長因子（HGF）によるMET活性化は、EGFR変異肺癌における表皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する耐性を与えます。HGFによるMET活性化は、血管内皮成長因子（VEGF）の産生を刺激し、HGFがEGFR-TKI耐性と血管新生を誘導することを示す血管新生を促進することを最近報告しました。この研究の目的は、EGFR変異肺癌におけるHGFトリガーEGFR-TKI耐性に対するEGFR、MET、および血管新生のトリプル阻害の効果を決定することを目的としています。 方法：臨床的に承認された3つの薬物、エルロチニブ（EGFR阻害剤）、クリゾチニブ（未分化リンパ腫キナーゼおよびMETの阻害剤）、およびベバシズマブ（抗VEGF抗体）、およびTAS-115、MetおよびVEGF受容体2の新規デュアルTKIであるTAS-115、この研究で使用されました。EGFR-mutant肺癌細胞株PC-9、HCC827、およびHGF-GENEをトランスフェクトしたPC-9（PC-9/HGF）細胞を調べました。 結果：CrizotinibおよびTas-115は、METリン酸化を阻害し、PC-9およびHCC827細胞のHGFによってトリガーされるエルロチニブ耐性とVEGF産生をin vitroで逆転させました。ベバシズマブとTAS-115は、in vivoのPC-9/HGF腫瘍の血管新生を阻害しました。さらに、トリプレットエルロチニブ、クリゾチニブ、およびベバシズマブ、またはダブレットエルロチニブとTAS-115は、PC-9/HGF腫瘍の成長を阻害し、治療後も持続的な腫瘍血管阻害に関連する腫瘍の再成長を遅らせました。 結論：これらの結果は、EGFR、HGF/MET、およびVEGF/VEGF受容体2のトリプル阻害は、臨床薬またはエルロチニブと組み合わせたTAS-115のトリプレットによって、EGFR変異肺癌の進行を制御するのに役立つ可能性があることを示唆しています。EGFR-TKI耐性を逆転させ、血管新生を阻害する。

INTRODUCTION: Met activation by gene amplification and its ligand, hepatocyte growth factor (HGF), imparts resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in EGFR-mutant lung cancer. We recently reported that Met activation by HGF stimulates the production of vascular endothelial growth factor (VEGF) and facilitates angiogenesis, which indicates that HGF induces EGFR-TKI resistance and angiogenesis. This study aimed to determine the effect of triple inhibition of EGFR, Met, and angiogenesis on HGF-triggered EGFR-TKI resistance in EGFR-mutant lung cancer. METHODS: Three clinically approved drugs, erlotinib (an EGFR inhibitor), crizotinib (an inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and Met), and bevacizumab (anti-VEGF antibody), and TAS-115, a novel dual TKI for Met and VEGF receptor 2, were used in this study. EGFR-mutant lung cancer cell lines PC-9, HCC827, and HGF-gene-transfected PC-9 (PC-9/HGF) cells were examined. RESULTS: Crizotinib and TAS-115 inhibited Met phosphorylation and reversed erlotinib resistance and VEGF production triggered by HGF in PC-9 and HCC827 cells in vitro. Bevacizumab and TAS-115 inhibited angiogenesis in PC-9/HGF tumors in vivo. Moreover, the triplet erlotinib, crizotinib, and bevacizumab, or the doublet erlotinib and TAS-115 successfully inhibited PC-9/HGF tumor growth and delayed tumor regrowth associated with sustained tumor vasculature inhibition even after cessation of the treatment. CONCLUSION: These results suggest that triple inhibition of EGFR, HGF/Met, and VEGF/VEGF receptor 2, by either a triplet of clinical drugs or TAS-115 combined with erlotinib, may be useful for controlling progression of EGFR-mutant lung cancer by reversing EGFR-TKI resistance and for inhibiting angiogenesis.