T細胞認識のためのNα末端アセチル化：MHCクラスI制限Nα-アセチルペプチドの分子基底

真核生物タンパク質の最も一般的な翻訳後修飾（PTMS）の1つとして、N（α） - 末端アセチル化（NT-アセチル化）は、細胞のMHCクラスIによって提示されることが知られているN（α） - アセチルペプチドのクラスを生成します。表面。このようなPTMはタンパク質分解の調整において極めて重要な役割を果たしますが、N（α） - アセチルペプチドの提示とT細胞認識の分子基盤とT細胞認識はほとんど不明のままです。この研究では、未修飾ペプチド複合体と比較して、天然細胞加工に由来するN（α） - アセチルペプチドと複合したHLA（HLA）-B*3901の高解像度結晶構造を決定しました。α-アミノ基がag結合溝のポケットAに挿入する未修飾ペプチドのα-アミノを含まないP1残基とは異なり、溝からアセチル化されたP1-SERプロトルのN（α）結合アセチルはT細胞認識用。さらに、NTアセチル化は、ペプチドの立体構造を変化させるだけでなく、HLA-B*3901のα1ヘリックスの残基を切り替えて、T細胞の関与に影響を与える可能性があります。N（α） - アセチルペプチドとさまざまな種に由来する一連のMHCクラスI分子の間の錯体の熱安定性測定は、安定性の低下を明らかにしています。我々の発見は、古典的なMHCクラスI分子によるN（α） - アセチルペプチド特異的提示のモードに関する洞察を提供し、アセチレピトープベースの免疫介入とワクチンの発達の可能性に光を当てます。

As one of the most common posttranslational modifications (PTMs) of eukaryotic proteins, N(α)-terminal acetylation (Nt-acetylation) generates a class of N(α)-acetylpeptides that are known to be presented by MHC class I at the cell surface. Although such PTM plays a pivotal role in adjusting proteolysis, the molecular basis for the presentation and T cell recognition of N(α)-acetylpeptides remains largely unknown. In this study, we determined a high-resolution crystallographic structure of HLA (HLA)-B*3901 complexed with an N(α)-acetylpeptide derived from natural cellular processing, also in comparison with the unmodified-peptide complex. Unlike the α-amino-free P1 residues of unmodified peptide, of which the α-amino group inserts into pocket A of the Ag-binding groove, the N(α)-linked acetyl of the acetylated P1-Ser protrudes out of the groove for T cell recognition. Moreover, the Nt-acetylation not only alters the conformation of the peptide but also switches the residues in the α1-helix of HLA-B*3901, which may impact the T cell engagement. The thermostability measurements of complexes between N(α)-acetylpeptides and a series of MHC class I molecules derived from different species reveal reduced stability. Our findings provide the insight into the mode of N(α)-acetylpeptide-specific presentation by classical MHC class I molecules and shed light on the potential of acetylepitope-based immune intervene and vaccine development.