スルホクサフロールに関連するラットライディッヒ細胞腫瘍のアクションモードおよびヒト関連フレームワーク分析

SAPを摂食する昆虫を標的とする分子であるスルホクサフロールは、OECDに従って0、25、100、500（男性）、または750（女性）PPMスルホクサフロールを含む0、25、100、500（雌）PPMスルホクサフロールを含む食事を与えられた50のフィッシャーラットのグループで発がん性の可能性について評価されました453。スルホクサフロールは、ライディグ細胞腫瘍のラットの数を変えませんでした（LCTS：治療群のコントロールの88％、90〜92％）。LCTのサイズは100 ppmおよび500 ppmで増加しました。フィッシャーラットのLCTの自発的発生率は、ヒトの0.01％未満と比較して75〜100％です。LCTの自発的発生率のこれらの基本的な種間の違いは、ホルモン刺激に対するライディッヒ細胞応答の定量的および定性的な違いの結果です。LCT誘導のための9つの既知のアクションモード（MOA）があります。分析スルホクサフロールデータは、ホルモンベースのドーパミン増強MOAがLCT効果を引き起こすことを示唆しています。1）特定のドーパミン作動性ニューロンベースのニコチン性アセチルコリン受容体（NACHR）アゴニズムを介してニューロンのドーパミン放出を増加させ、2を引き起こしました））黄体形成ホルモン受容体（LHR）遺伝子発現のダウンレギュレーションLeydig細胞では、4）血清テストステロンの過渡的な減少、5）血清LHレベルの増加、および6）LCTの促進。分析は、ドーパミン放出の微妙な刺激を通じてスルホクサフロールがLCTを促進したことを示唆しました。発がん性研究におけるLCTプロモーションのMOAは、ラット細胞とヒトライディヒ細胞の定性的および定量的な違いにより、人間とは関連していないと考えられています。したがって、高用量レベルのスルホクサフロールの生涯投与に関連するフィッシャー344ラットLCTプロモーションは、人間に癌の危険をもたらすことはありません。

Sulfoxaflor, a molecule that targets sap-feeding insects, was assessed for carcinogenic potential in groups of 50 Fischer rats fed with diets containing 0, 25, 100, 500 (males), or 750 (females) ppm sulfoxaflor for 2 years according to OECD 453. Sulfoxaflor did not alter the number of rats with Leydig cell tumors (LCTs: 88% of controls and 90-92% in treated groups). The size of LCT was increased at 100 and 500 ppm. The spontaneous incidence of LCT in Fischer rat is 75-100% compared with less than 0.01% in humans. These fundamental interspecies differences in spontaneous incidence of LCT are the result of quantitative and qualitative differences in Leydig cell response to hormonal stimuli. There are nine known modes of actions (MoA) for LCT induction. Analysis sulfoxaflor data suggested a hormone-based dopamine enhancement MoA causing the LCT effect through: 1) increased neuronal dopamine release via specific dopaminergic neuron-based nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) agonism, leading to 2) decreased serum prolactin (Prl) levels, 3) downregulation of luteinizing hormone receptor (LHR) gene expression in Leydig cells, 4) transient decreases in serum testosterone, 5) increased serum LH levels, and 6) promotion of LCTs. The analysis suggested that sulfoxaflor promoted LCTs through a subtle stimulation of dopamine release. The MoA for LCT promotion in the carcinogenicity study is considered to have no relevance to humans due to qualitative and quantitative differences between rat and human Leydig cells. Therefore, the Fischer 344 rat LCT promotion associated with lifetime administration of high-dose levels of sulfoxaflor would not pose a cancer hazard to humans.