ホロコースト生存者子孫におけるグルココルチコイド受容体遺伝子のエピジェネティックな調節に対する母体および父親のPTSDの影響

目的：母体および父親の心的外傷後ストレス障害（PTSD）の異なる効果は、グルココルチコイド受容体の感受性と精神障害に対する脆弱性の両方におけるホロコースト生存者の成人の子孫で観察されています。著者らは、末梢血単核細胞におけるグルココルチコイド受容体（GR-1F）遺伝子（NR3C1）のエクソン1FプロモーターのDNAメチル化に対する母体および父親のPTSDの相対的な影響と、ホロコーストオフスプリングにおけるグルココルチコイド受容体感受性との関係を調べました。 方法：少なくとも1人のホロコーストサバイバー親（n = 80）と親のホロコースト曝露または親のPTSD（n = 15）のない人口統計学的に類似した参加者（n = 15）が臨床インタビュー、自己報告措置、および生物学的手順を完了した成人の子孫。GR-1Fプロモーターメチル化とコルチゾールレベルの分析のために血液サンプルを収集し、低用量デキサメタゾンに応答し、主効果として母体および父親のPTSDを使用して共分散の双方向分析を実施しました。階層クラスタリング分析を使用して、臨床変数およびGR-1Fプロモーターメチル化に対する父親のPTSD効果と比較して、母体の視覚化を可能にしました。 結果：母体のPTSDが存在しない場合、父親のPTSDを含む子孫がより高いGR-1Fプロモーターメチル化を示したのに対し、母体と父親の両方のPTSDを伴う子孫はメチル化が低いことを示しました。より低いGR-1Fプロモーターのメチル化は、デキサメタゾン後のコルチゾール抑制の拡大と有意に関連していた。クラスタリング分析により、母体および父親のPTSD効果は、臨床指標とGR-1Fプロモーターのメチル化と異なる関連していることが明らかになりました。 結論：これは、親のPTSDおよび神経内分泌の結果に関連するGR-1Fプロモーターメチル化の変化を示す最初の研究です。母体のPTSDによる父親のPTSD効果の緩和は、外傷関連の脆弱性の世代間伝達のためのさまざまなメカニズムを示唆しています。

OBJECTIVE: Differential effects of maternal and paternal posttraumatic stress disorder (PTSD) have been observed in adult offspring of Holocaust survivors in both glucocorticoid receptor sensitivity and vulnerability to psychiatric disorder. The authors examined the relative influences of maternal and paternal PTSD on DNA methylation of the exon 1F promoter of the glucocorticoid receptor (GR-1F) gene (NR3C1) in peripheral blood mononuclear cells and its relationship to glucocorticoid receptor sensitivity in Holocaust offspring. METHOD: Adult offspring with at least one Holocaust survivor parent (N=80) and demographically similar participants without parental Holocaust exposure or parental PTSD (N=15) completed clinical interviews, self-report measures, and biological procedures. Blood samples were collected for analysis of GR-1F promoter methylation and of cortisol levels in response to low-dose dexamethasone, and two-way analysis of covariance was performed using maternal and paternal PTSD as main effects. Hierarchical clustering analysis was used to permit visualization of maternal compared with paternal PTSD effects on clinical variables and GR-1F promoter methylation. RESULTS: A significant interaction demonstrated that in the absence of maternal PTSD, offspring with paternal PTSD showed higher GR-1F promoter methylation, whereas offspring with both maternal and paternal PTSD showed lower methylation. Lower GR-1F promoter methylation was significantly associated with greater postdexamethasone cortisol suppression. The clustering analysis revealed that maternal and paternal PTSD effects were differentially associated with clinical indicators and GR-1F promoter methylation. CONCLUSIONS: This is the first study to demonstrate alterations of GR-1F promoter methylation in relation to parental PTSD and neuroendocrine outcomes. The moderation of paternal PTSD effects by maternal PTSD suggests different mechanisms for the intergenerational transmission of trauma-related vulnerabilities.