コレステロール合成の重要な酵素であるスクアレンモノオキシゲナーゼは、不飽和脂肪酸によって安定化されます

SM（Squalene Mono-Oxygenase）は、ラノステロールでのステロイド骨格の形成の直前に、コレステロール合成の最初の酸素化ステップを触媒します。SMは経路の重要な制御点であり、翻訳後レベルでコレステロール依存性ユビキチン化とプロテアソーム分解を加速することで調節され、スクアレンの蓄積に関連しています。モデルセルシステムを使用して、SMは不飽和脂肪酸によって安定化されることを報告します。飽和脂肪酸ではないが飽和脂肪酸などの不飽和脂肪酸を使用して、翻訳後レベルでSMまたはSM-N100-GFP（GFPに融合したSMの最初の100アミノ酸）のタンパク質レベルの増加と、コレステロール依存性を部分的に過剰に評価する劣化、およびコレステロール依存性スクアレンの蓄積の逆転。最大安定化には、トリアシルグリセロールまたはホスファチジルコリン合成ではなく、脂肪酸の活性化が必要でした。E3ユビキチンリガーゼMarch6によるユビキチン化の減少により、オレアート媒介安定化のメカニズムが発生するように見えました。不飽和脂肪酸によるコレステロール生合成酵素の安定化は、一定のコレステロール/リン脂質比を維持するのに役立つ可能性があります。

SM (squalene mono-oxygenase) catalyses the first oxygenation step in cholesterol synthesis, immediately before the formation of the steroid backbone at lanosterol. SM is an important control point in the pathway, and is regulated at the post-translational level by accelerated cholesterol-dependent ubiquitination and proteasomal degradation, which is associated with the accumulation of squalene. Using model cell systems, we report that SM is stabilized by unsaturated fatty acids. Treatment with unsaturated fatty acids such as oleate, but not saturated fatty acids, increased protein levels of SM or SM-N100-GFP (the first 100 amino acids of SM fused to GFP) at the post-translational level and partially overcame cholesterol-dependent degradation, as well as reversing cholesterol-dependent squalene accumulation. Maximum stabilization required activation of fatty acids, but not triacylglycerol or phosphatidylcholine synthesis. The mechanism of oleate-mediated stabilization appeared to occur through reduced ubiquitination by the E3 ubiquitin ligase MARCH6. Stabilization of a cholesterol biosynthetic enzyme by unsaturated fatty acids may help maintain a constant cholesterol/phospholipid ratio.