メトホルミンは、ミトコンドリアグリセロリン酸デヒドロゲナーゼを阻害することにより糖新生を抑制します

メトホルミンは、2型糖尿病を治療するための最も効果的な治療薬の1つであると考えられています。これは、インスリン分泌を増加させず、体重増加を誘発したり、低血糖のリスクをもたらすことなく肝臓の糖新生を特異的に減少させるためです。半世紀以上にわたり、この薬剤は世界中の2型糖尿病患者に処方されてきましたが、メトホルミンが肝臓の糖新生を阻害する根本的なメカニズムは不明のままです。ここでは、メトホルミンが非競合的に酸化還元シャトル酵素ミトコンドリアグリセロリン酸デヒドロゲナーゼを阻害し、肝細胞酸化物の変化をもたらし、乳酸とグリセロールのグルコースへの変換を減少させ、肝臓の糖新生の減少を引き起こすことを示しています。急性および慢性の低用量メトホルミン治療は、細胞質酸化還元を増加させ、ミトコンドリアレドックス状態を減少させながら、内因性グルコース産生を効果的に減少させました。ラット中の肝ミトコンドリアグリセロリン酸デヒドロゲナーゼのアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンは、慢性メトホルミン治療に似た表現型をもたらし、細胞質酸化還元状態のメトホルミン媒介性の増加を廃止し、血漿グルコース濃度の減少、および内性グルコース産生の阻害を阻害しました。これらの発見は、全身ミトコンドリアグリセロリン酸デヒドロゲナーゼノックアウトマウスで再現されました。これらの結果は、メトホルミンの血糖低下効果のメカニズムを理解するために重要な意味を持ち、2型糖尿病の新しい治療標的を提供します。

Metformin is considered to be one of the most effective therapeutics for treating type 2 diabetes because it specifically reduces hepatic gluconeogenesis without increasing insulin secretion, inducing weight gain or posing a risk of hypoglycaemia. For over half a century, this agent has been prescribed to patients with type 2 diabetes worldwide, yet the underlying mechanism by which metformin inhibits hepatic gluconeogenesis remains unknown. Here we show that metformin non-competitively inhibits the redox shuttle enzyme mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase, resulting in an altered hepatocellular redox state, reduced conversion of lactate and glycerol to glucose, and decreased hepatic gluconeogenesis. Acute and chronic low-dose metformin treatment effectively reduced endogenous glucose production, while increasing cytosolic redox and decreasing mitochondrial redox states. Antisense oligonucleotide knockdown of hepatic mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase in rats resulted in a phenotype akin to chronic metformin treatment, and abrogated metformin-mediated increases in cytosolic redox state, decreases in plasma glucose concentrations, and inhibition of endogenous glucose production. These findings were replicated in whole-body mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase knockout mice. These results have significant implications for understanding the mechanism of metformin's blood glucose lowering effects and provide a new therapeutic target for type 2 diabetes.