ニューロンのミトコンドリアリアノジン受容体の分子的および機能的同定

ミトコンドリアCa（2+）は、エネルギー代謝、反応性酸素種生成、ニューロンを含むさまざまな細胞タイプのCa（2+）シグナル伝達、細胞の成長、および死の時空間的ダイナミクスなど、多くの細胞機能を制御します。ミトコンドリアCa（2+）蓄積は主にミトコンドリアCa（2+）ユニピーター（MCU）によって媒介されますが、最近の報告も、ミトコンドリアCa（2+） - 流入メカニズムがMCUだけでなく、複数のチャネルによっても調節されていることを示しています。/トランスポーター。私たちは以前、興奮性細胞の小胞/筋形成網（SR/ER）で主要なCa（2+） - 放出チャネルの1つであるリアノジン受容体（RYR）がミトコンドリア内膜（IMM）およびミトコンドリア内膜（IMM）で発現することを報告しました。心筋細胞のCa（2+）取り込みメカニズムの一部として機能します。RYRは神経細胞でも発現し、ERでCa（2+） - 放出チャネルとして機能しますが、神経ミトコンドリアがRYRを持っているかどうか、もしそうなら、このミトコンドリアRYRが神経細胞に生理的機能を持っているかどうかは十分に調査されていません。ここでは、ニューロンミトコンドリアはIMMでRYRを発現し、サイトゾルCa（2+）上昇に応じてこのチャネルを介してCa（2+）を蓄積することを示します。さらに、RYRブロッカーダントロレンまたはリアノジンは、透過化線条体ニューロンのミトコンドリアCa（2+）の取り込みを有意に阻害します。まとめると、RYRをニューロンの[Ca（2+）] Cの上昇に応答した追加のミトコンドリアCa（2+）取り込みメカニズムとして識別し、このチャネルがミトコンドリアCa（2+）で重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。エネルギー代謝などの媒介機能。

Mitochondrial Ca(2+) controls numerous cell functions, such as energy metabolism, reactive oxygen species generation, spatiotemporal dynamics of Ca(2+) signaling, cell growth and death in various cell types including neurons. Mitochondrial Ca(2+) accumulation is mainly mediated by the mitochondrial Ca(2+) uniporter (MCU), but recent reports also indicate that mitochondrial Ca(2+)-influx mechanisms are regulated not only by MCU, but also by multiple channels/transporters. We previously reported that ryanodine receptor (RyR), which is a one of the main Ca(2+)-release channels at endoplasmic/sarcoplasmic reticulum (SR/ER) in excitable cells, is expressed at the mitochondrial inner membrane (IMM) and serves as a part of the Ca(2+) uptake mechanism in cardiomyocytes. Although RyR is also expressed in neuronal cells and works as a Ca(2+)-release channel at ER, it has not been well investigated whether neuronal mitochondria possess RyR and, if so, whether this mitochondrial RyR has physiological functions in neuronal cells. Here we show that neuronal mitochondria express RyR at IMM and accumulate Ca(2+) through this channel in response to cytosolic Ca(2+) elevation, which is similar to what we observed in another excitable cell-type, cardiomyocytes. In addition, the RyR blockers dantrolene or ryanodine significantly inhibits mitochondrial Ca(2+) uptake in permeabilized striatal neurons. Taken together, we identify RyR as an additional mitochondrial Ca(2+) uptake mechanism in response to the elevation of [Ca(2+)]c in neurons, suggesting that this channel may play a critical role in mitochondrial Ca(2+)-mediated functions such as energy metabolism.