E-カドヘリンは、アポトーシスを調節するために死の受容体を細胞骨格にカップルする

上皮から間葉系遷移（EMT）は、固体組織の開発と維持に不可欠な細胞プロセスです。癌では、EMTはアポトーシスを抑制しますが、メカニズムは不明のままです。EMTは、死の受容体DR4およびDR5を介してアポトーシスシグナル伝達を選択的に減衰させました。上皮細胞接着タンパク質E-カドヘリンの喪失はこの結果を再現しましたが、ホモタイプのE-カドヘリンの関与はFASではなくDR4/DR5を介してアポトーシスシグナル伝達を促進しました。E-カドヘリンをアクチン細胞骨格に結合するα-カテニンの枯渇、またはアクチン重合阻害剤は、DR4/DR5誘発アポトーシスを同様に減衰させました。e-カドヘリンは、特異的に結紮DR4/DR5に結合し、細胞外カドヘリンドメイン1とカルシウムを必要としました。E-カドヘリンは、DR4/DR5のクラスタリングと死を誘発するシグナル伝達複合体（DISC）のアセンブリを増加させ、高分子量細胞画分でのカスパーゼ-8活性化の増加を増加させました。逆に、EMTはDR4/DR5を介したディスク形成とカスパーゼ-8刺激を減衰させました。これらの発見と一致して、より高いE-カドヘリンレベルを発現する上皮がん細胞株は、DR4/DR5を介したアポトーシスに対してより大きな感度を示しました。これらの結果は、がん治療と同様に、組織の恒常性に潜在的な意味を持っています。

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a cellular process essential to the development and maintenance of solid tissues. In cancer, EMT suppresses apoptosis, but the mechanisms remain unclear. EMT selectively attenuated apoptosis signaling via the death receptors DR4 and DR5. Loss of the epithelial cell adhesion protein E-cadherin recapitulated this outcome, whereas homotypic E-cadherin engagement promoted apoptotic signaling via DR4/DR5, but not Fas. Depletion of α-catenin, which couples E-cadherin to the actin cytoskeleton, or actin polymerization inhibitors similarly attenuated DR4/DR5-induced apoptosis. E-cadherin bound specifically to ligated DR4/DR5, requiring extracellular cadherin domain 1 and calcium. E-cadherin augmented DR4/DR5 clustering and assembly of the death-inducing signaling complex (DISC), increasing caspase-8 activation in high molecular weight cell fractions. Conversely, EMT attenuated DR4/DR5-mediated DISC formation and caspase-8 stimulation. Consistent with these findings, epithelial cancer cell lines expressing higher E-cadherin levels displayed greater sensitivity to DR4/DR5-mediated apoptosis. These results have potential implications for tissue homeostasis as well as cancer therapy.