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イミダゾ-[1,2-a]-ピラジン (1) は、中程度の細胞効力 (IC50 = 250 nM) と低い溶解度 (5 μM) を備えたオーロラキナーゼ A および B の二重阻害剤です。結合モードに基づくリード最適化により、細胞効力 (phos-HH3 阻害 IC50 = 25 nM) と固有の水溶解度が向上したオーロラキナーゼのピコモル阻害剤 (TdF K d Aur A = 0.02 nM および Aur B = 0.03 nM) である非環式アミノアルコール 12k (SCH 1473759) が得られました。(11.4mM)。また、ヒト腫瘍異種移植マウスモデルにおける有効性と標的関与も実証されました。
イミダゾ-[1,2-a]-ピラジン (1) は、中程度の細胞効力 (IC50 = 250 nM) と低い溶解度 (5 μM) を備えたオーロラキナーゼ A および B の二重阻害剤です。結合モードに基づくリード最適化により、細胞効力 (phos-HH3 阻害 IC50 = 25 nM) と固有の水溶解度が向上したオーロラキナーゼのピコモル阻害剤 (TdF K d Aur A = 0.02 nM および Aur B = 0.03 nM) である非環式アミノアルコール 12k (SCH 1473759) が得られました。(11.4mM)。また、ヒト腫瘍異種移植マウスモデルにおける有効性と標的関与も実証されました。
The imidazo-[1,2-a]-pyrazine (1) is a dual inhibitor of Aurora kinases A and B with modest cell potency (IC50 = 250 nM) and low solubility (5 μM). Lead optimization guided by the binding mode led to the acyclic amino alcohol 12k (SCH 1473759), which is a picomolar inhibitor of Aurora kinases (TdF K d Aur A = 0.02 nM and Aur B = 0.03 nM) with improved cell potency (phos-HH3 inhibition IC50 = 25 nM) and intrinsic aqueous solubility (11.4 mM). It also demonstrated efficacy and target engagement in human tumor xenograft mouse models.
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