細胞死におけるリソソーム膜透過化：概念と課題

後期エンドサイトーシスコンパートメントには、後期エンドソーム、リソソーム、ハイブリッドオルガネラが含まれます。酸性管腔では、エンドサイトーシスおよび食作用型細胞外材料およびオートファジー由来の細胞内材料に由来する貨物材料が分解されます。リソソーム膜透過化（LMP）の場合、エンド/リソソームコンパートメントの機能が影響を受け、管腔内含有量が細胞ゾルにさまざまな範囲に放出されます。LMPは、エンド/リソソームの内腔に蓄積する化合物の浸透圧溶解または直接膜分解活性の結果である可能性があります。ジペプチドメチルエステルやリソソモトロピック洗剤などのいくつかの合成化合物に加えて、LMPにはROSやスフィンゴシンやホスファチジン酸などの脂質代謝物が含まれる内因性剤が含まれます。細胞型と用量に応じて、LMPはリソソームアポトーシス経路、ピロプトーシス、または壊死を開始できます。LMPは、エンドサイトーシスコンパートメントの外で開始された細胞死のシグナル伝達を増幅し、オートファジーを介して細胞の回復を妨害することもできます。ただし、Aspartic Cathepsin DおよびシステインカテプシンによるBIDのタンパク質分解活性化を除き、LMPを細胞死シグナル伝達と結びつけるメカニズムはあまり理解されていません。細胞モデルシステムでのLMPの決定は、方法論的に困難です。さらに困難なのは、LMPが細胞死につながる主要なイベントであることを証明することです。それにもかかわらず、LMPは、細胞死の引き金として、またはエンドサイトーシス経路を標的とする送達システムの場合の治療薬放出のメカニズムとして、治療における貴重なアプローチであることが証明されるかもしれません。

Late endocytic compartments include late endosomes, lysosomes and hybrid organelles. In the acidic lumen, cargo material derived from endocytosed and phagocytosed extracellular material and autophagy-derived intracellular material is degraded. In the event of lysosomal membrane permeabilization (LMP), the function of endo/lysosomal compartment is affected and the luminal contents are released into the cytosol to various extents. LMP can be a result of osmotic lysis or direct membranolytic activity of the compounds that accumulate in the lumen of endo/lysosomes. In addition to several synthetic compounds, such as dipeptide methyl esters and lysosomotropic detergents, endogenous agents that can cause LMP include ROS and lipid metabolites such as sphingosine and phosphatidic acid. Depending on the cell type and the dose, LMP can initiate the lysosomal apoptotic pathway, pyroptosis or necrosis. LMP can also amplify cell death signaling that was initiated outside the endocytic compartment, and hamper cell recovery via autophagy. However, mechanisms that connect LMP with cell death signaling are poorly understood, with the exception of the proteolytic activation of Bid by aspartic cathepsin D and cysteine cathepsins. Determination of LMP in a cell model system is methodologically challenging. Even more difficult is to prove that LMP is the primary event leading to cell death. Nevertheless, LMP may prove to be a valuable approach in therapy, either as a trigger of cell death or as a mechanism of therapeutic drug release in the case of delivery systems that target the endocytic pathway.