全ゲノムおよびX-エキソームシーケンスを使用したX連鎖皮質腫瘍症候群を持つ家族におけるHMGB3フレームシフト変異の同定

重要性：微小性障害はまれな障害であり、その遺伝的基盤は完全には理解されていません。HMGB3は、この病気のX連鎖型の新しい候補遺伝子です。 目的：X連鎖皮膚腫型のマイクロフィロモス表現型を備えた血統の原因遺伝子を特定する。 設計、設定、および参加者：全ゲノムシーケンスと染色体X-Exomeを標的とするシーケンスは、Johns Hopkins University School of Medicine of MaleのDNAについて、男性の発端者のDNAと有益に有益であるJohnestic Resources Core施設の高スループットシーケンス研究所で実施されました。まれなバリアントを識別するためにフィルタリングされました。ポリメラーゼ連鎖反応とサンガーシーケンスを使用して、母親の発端者のバリアントとキャリア状態を確認しました。同様の表現型を持つ13人の無関係な男性患者もスクリーニングされました。 主な結果と測定：HMGB3のフレームシフトバリアントを特定するための全ゲノムおよびX-エキソームシーケンス。 結果：HGMB3遺伝子の2ベースペアのフレームシフト挿入（c.477_478Insta、p.lys161ilefs*54をコーディング）が発端者とそのキャリアの母親で発見されましたが、無関係な患者では見つかりませんでした。3つの直交法によって確認された突然変異は、HMGB3タンパク質の進化的に保存された領域を、負に帯電したポリグルタミン酸トラクトから、正常なタンパク質機能に干渉する可能性が高い正に帯電したアルギニンリッチモチーフに変化します。 結論と関連性：このファミリーでは、微生物叢、微小頭症、知的障害、および短い身長は、HMGB3遺伝子のX染色体の突然変異に関連しています。HMGB3は、同様の表現型を持つ患者の遺伝学的研究を実施する際に考慮する必要があります。

IMPORTANCE: Microphthalmias are rare disorders whose genetic bases are not fully understood. HMGB3 is a new candidate gene for X-linked forms of this disease. OBJECTIVE: To identify the causative gene in a pedigree with an X-linked colobomatous microphthalmos phenotype. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Whole-genome sequencing and chromosome X-exome-targeted sequencing were performed at the High Throughput Sequencing Laboratory of the Genetic Resources Core Facility at the Johns Hopkins University School of Medicine on the DNA of the male proband and informatically filtered to identify rare variants. Polymerase chain reaction and Sanger sequencing were used to confirm the variant in the proband and the carrier status of his mother. Thirteen unrelated male patients with a similar phenotype were also screened. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Whole-genome and X-exome sequencing to identify a frameshift variant in HMGB3. RESULTS: A 2-base pair frameshift insertion (c.477_478insTA, coding for p.Lys161Ilefs*54) in the HGMB3 gene was found in the proband and his carrier mother but not in the unrelated patients. The mutation, confirmed by 3 orthogonal methods, alters an evolutionarily conserved region of the HMGB3 protein from a negatively charged polyglutamic acid tract to a positively charged arginine-rich motif that is likely to interfere with normal protein function. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In this family, microphthalmia, microcephaly, intellectual disability, and short stature are associated with a mutation on the X chromosome in the HMGB3 gene. HMGB3 should be considered when performing genetic studies of patients with similar phenotypes.