FUS 3'-UTRにおけるALS関連の突然変異は、マイクロRNA-FUS調節回路を破壊します

RNA結合タンパク質FUSの生理学的機能は依然として徹底的な特性評価を待っていますが、筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるFUS変異の病原性の役割が明確に確立されています。ここでは、タンパク質発現の増加につながり、重度の結果を持つ2人のALS患者、FUSの3'-UTRでmiR-141およびmiR-200Aによって認識された種子配列へのマップで同定されたヒトFUS変異が同定されたことがわかります。FUSとこれらのマイクロRNAは、FUSがmiR-141/200aを上方制御するフィードフォワード調節ループによってリンクされていることを実証します。これは、FUSタンパク質合成に影響を与えます。また、miR-141/200aの標的であり、これら2つのマイクロRNAの転写リプレッサーであるZeb1が回路の一部であり、それを補強することを示しています。我々の結果は、この調節回路の規制緩和とALSの病因との間に可能な相関があり、アドホック修飾マイクロRNAを介したこれらの突然変異の治療における興味深い視点を開いていることを明らかにしています。

While the physiologic functions of the RNA-binding protein FUS still await thorough characterization, the pathonegetic role of FUS mutations in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is clearly established. Here we find that a human FUS mutation that leads to increased protein expression, and was identified in two ALS patients with severe outcome, maps to the seed sequence recognized by miR-141 and miR-200a in the 3'-UTR of FUS. We demonstrate that FUS and these microRNAs are linked by a feed-forward regulatory loop where FUS upregulates miR-141/200a, which in turn impact FUS protein synthesis. We also show that Zeb1, a target of miR-141/200a and transcriptional repressor of these two microRNAs, is part of the circuitry and reinforces it. Our results reveal a possible correlation between deregulation of this regulatory circuit and ALS pathogenesis, and open interesting perspectives in the treatment of these mutations through ad hoc-modified microRNAs.