TMEM129は、MHC-Iのウイルス誘発性分解に不可欠なDerlin-1関連ERAD E3リガーゼです。

ヒトサイトメガロウイルスのUS11遺伝子産物は、小胞体（ER）関連分解（ERAD）経路をハイジャックすることにより、ウイルス免疫回避を促進します。US11は、プロテアソームを介した分解のために、新たに移動したMHC Iの脱臼をERからサイトゾルに開始します。この分解経路におけるユビキチンの重要な役割にもかかわらず、責任のあるE3リガーゼは不明です。Haploid近くのKBM7細胞でUS11によってハイジャックされた宿主ERAD成分の将来の遺伝的スクリーンで、特徴付けられていないポリトピック膜タンパク質であるTMEM129を特定しました。TMEM129は、US11を介したMHC-I分解にとって不可欠であり、速度制限であり、新規ER居住E3ユビキチンリガーゼとして機能します。TMEM129には、内因性E3リガーゼ活性を備えた異常なシステインのみのリングが含まれており、Derlin-1を介してUS11に募集されています。E2コンジュガーゼUBE2J2とともに、TMEM129は、US11関連MHC-Iのユビキチン化、転位、およびその後の分解の原因です。US11は、MHC-I分解に必要なDerlin-1/TMEM129依存性経路と、「フリー」US11分解に必要なSEL1L/HRD1依存性経路の2つの分解経路に関与します。私たちのデータは、TMEM129が新しいERAD E3リガーゼであり、新しい哺乳類ERAD複合体の中心成分であることを示しています。

The US11 gene product of human cytomegalovirus promotes viral immune evasion by hijacking the endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD) pathway. US11 initiates dislocation of newly translocated MHC I from the ER to the cytosol for proteasome-mediated degradation. Despite the critical role for ubiquitin in this degradation pathway, the responsible E3 ligase is unknown. In a forward genetic screen for host ERAD components hijacked by US11 in near-haploid KBM7 cells, we identified TMEM129, an uncharacterized polytopic membrane protein. TMEM129 is essential and rate-limiting for US11-mediated MHC-I degradation and acts as a novel ER resident E3 ubiquitin ligase. TMEM129 contains an unusual cysteine-only RING with intrinsic E3 ligase activity and is recruited to US11 via Derlin-1. Together with its E2 conjugase Ube2J2, TMEM129 is responsible for the ubiquitination, dislocation, and subsequent degradation of US11-associated MHC-I. US11 engages two degradation pathways: a Derlin-1/TMEM129-dependent pathway required for MHC-I degradation and a SEL1L/HRD1-dependent pathway required for "free" US11 degradation. Our data show that TMEM129 is a novel ERAD E3 ligase and the central component of a novel mammalian ERAD complex.