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目的：この研究の目的は、健康なボランティアに単一のエスカレート用量として投与された場合、LY3000328の安全性と忍容性、薬物動態、および薬力学を評価することでした。 方法：これは、21人の健康な男性ボランティアのLY3000328を使用した第1相、プラセボ制御、用量エスカレーション研究でした。被験者は、この単回投与研究で食物とともに最大300 mgのLY3000328用量のエスカレートを投与されました。LY3000328薬物動態の評価と、カテプシン（猫）活性、猫の質量、および計算された猫特異的活性の測定のために、投与後の期間に血液サンプルを収集しました。 結果：LY3000328のすべての用量は忍容性が高く、線形薬物動態は最大300 mgの用量でした。LY3000328の薬力学的活性は、CATS活性が低下し、ベースラインに戻り、ベースライン以上のレベルに増加するLY3000328に対する二相性応答を示すex vivoで測定されました。また、CATSの質量は投与後に評価され、用量依存的に増加し、LY3000328が体からクリアされた後も増加し続けました。猫の特定の活動は、猫の質量の変化のために猫の活動を正常化するためにさらに計算されました。これは、猫の活動の増加が血漿で検出された猫の腫瘤の増加に起因することを示しています。 結論：血漿から迅速に除去される猫の特定の阻害剤は、血漿猫の活性の一時的な減少を引き起こす可能性があり、その後、猫の阻害剤の将来の臨床発達に影響を与える可能性のある血漿猫腫瘤のより長い増加が続く可能性があります。
目的：この研究の目的は、健康なボランティアに単一のエスカレート用量として投与された場合、LY3000328の安全性と忍容性、薬物動態、および薬力学を評価することでした。 方法：これは、21人の健康な男性ボランティアのLY3000328を使用した第1相、プラセボ制御、用量エスカレーション研究でした。被験者は、この単回投与研究で食物とともに最大300 mgのLY3000328用量のエスカレートを投与されました。LY3000328薬物動態の評価と、カテプシン（猫）活性、猫の質量、および計算された猫特異的活性の測定のために、投与後の期間に血液サンプルを収集しました。 結果：LY3000328のすべての用量は忍容性が高く、線形薬物動態は最大300 mgの用量でした。LY3000328の薬力学的活性は、CATS活性が低下し、ベースラインに戻り、ベースライン以上のレベルに増加するLY3000328に対する二相性応答を示すex vivoで測定されました。また、CATSの質量は投与後に評価され、用量依存的に増加し、LY3000328が体からクリアされた後も増加し続けました。猫の特定の活動は、猫の質量の変化のために猫の活動を正常化するためにさらに計算されました。これは、猫の活動の増加が血漿で検出された猫の腫瘤の増加に起因することを示しています。 結論：血漿から迅速に除去される猫の特定の阻害剤は、血漿猫の活性の一時的な減少を引き起こす可能性があり、その後、猫の阻害剤の将来の臨床発達に影響を与える可能性のある血漿猫腫瘤のより長い増加が続く可能性があります。
AIM: The aim of this study was to assess the safety and tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY3000328 when administered as single escalating doses to healthy volunteers. METHODS: This was a phase 1, placebo-controlled, dose escalation study with LY3000328 in 21 healthy male volunteers. Subjects were administered escalating LY3000328 doses up to 300 mg with food in this single dose study. Blood samples were collected at set times post-dose for the assessment of LY3000328 pharmacokinetics and the measurement of cathepsin S (CatS) activity, CatS mass and calculated CatS specific activity. RESULTS: All doses of LY3000328 were well tolerated, with linear pharmacokinetics up to the 300 mg dose. The pharmacodynamic activity of LY3000328 was measured ex vivo showing a biphasic response to LY3000328, where CatS activity declines, then returns to baseline, and then increases to a level above baseline. CatS mass was also assessed post-dose which increased in a dose-dependent manner, and continued to increase after LY3000328 had been cleared from the body. CatS specific activity was additionally calculated to normalize CatS activity for changes in CatS mass. This demonstrated the increase in CatS activity was attributable to the increase in CatS mass detected in plasma. CONCLUSION: A specific inhibitor of CatS which is cleared quickly from plasma may produce a transient decrease in plasma CatS activity which is followed by a more prolonged increase in plasma CatS mass which may have implications for the future clinical development of inhibitors of CatS.
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