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Natural Killer（NK）細胞などのFC受容体を含むエフェクター細胞の動員は、抗腫瘍抗体の治療的成功に重要な特徴であり、抗体のFC部品の修飾によって改善することができます。活性化免疫受容器NKG2D、NKG2DL）のさまざまなリガンドは、白血病を含む悪性細胞で選択的に発現しています。ここでは、NKG2D-免疫グロブリンG（IgG）1融合したFC部分を含む融合タンパク質1個の白血病細胞を標的とするためのNKG2DLの腫瘍関連発現を利用しました。野生型FC部品（NKG2D-FC-WT）を含むNKG2D-FCと比較して、私たちの変異体（S239D/I332EおよびE233P/L234V/L235A/ΔG236/A327G/A330S）は、非常に強調（NKG2D-FC-ADCC）と非常に拡張されています。NK細胞FC受容体へのそれぞれ廃止された（NKG2D-FC-KO）親和性。同種および白血病患者の同種および自家性NK細胞および原発性悪性細胞による機能分析により、NKG2D-FC-KOは免疫刺激NKG2D-NKG2DL相互作用をブロックすることにより、NK反応性を有意に低下させることが明らかになりました。NKG2D-FC-WTは、NKG2D-FC-ADCCを介して抗体依存性細胞毒性（ADCC）を誘導することにより、抗気症反応性を既に増強しました。NKG2D-FC-ADCCのリツキシマブとの並列適用は、リンパ白血病に加法効果をもたらしました。NKG2DLの腫瘍関連発現に沿って、安静時の健康な血液細胞に対するNK細胞ADCCは誘導されませんでした。したがって、NKG2D-FC-ADCCは、NKG2DLに結合したときに活性化シグナルの避けられない減少にもかかわらず、NK抗気性反応性を強化し、白血病の免疫療法の魅力的な手段を構成する可能性があります。
Natural Killer（NK）細胞などのFC受容体を含むエフェクター細胞の動員は、抗腫瘍抗体の治療的成功に重要な特徴であり、抗体のFC部品の修飾によって改善することができます。活性化免疫受容器NKG2D、NKG2DL）のさまざまなリガンドは、白血病を含む悪性細胞で選択的に発現しています。ここでは、NKG2D-免疫グロブリンG（IgG）1融合したFC部分を含む融合タンパク質1個の白血病細胞を標的とするためのNKG2DLの腫瘍関連発現を利用しました。野生型FC部品（NKG2D-FC-WT）を含むNKG2D-FCと比較して、私たちの変異体（S239D/I332EおよびE233P/L234V/L235A/ΔG236/A327G/A330S）は、非常に強調（NKG2D-FC-ADCC）と非常に拡張されています。NK細胞FC受容体へのそれぞれ廃止された（NKG2D-FC-KO）親和性。同種および白血病患者の同種および自家性NK細胞および原発性悪性細胞による機能分析により、NKG2D-FC-KOは免疫刺激NKG2D-NKG2DL相互作用をブロックすることにより、NK反応性を有意に低下させることが明らかになりました。NKG2D-FC-WTは、NKG2D-FC-ADCCを介して抗体依存性細胞毒性（ADCC）を誘導することにより、抗気症反応性を既に増強しました。NKG2D-FC-ADCCのリツキシマブとの並列適用は、リンパ白血病に加法効果をもたらしました。NKG2DLの腫瘍関連発現に沿って、安静時の健康な血液細胞に対するNK細胞ADCCは誘導されませんでした。したがって、NKG2D-FC-ADCCは、NKG2DLに結合したときに活性化シグナルの避けられない減少にもかかわらず、NK抗気性反応性を強化し、白血病の免疫療法の魅力的な手段を構成する可能性があります。
Recruitment of Fc-receptor-bearing effector cells, such as natural killer (NK) cells, is a feature critical for the therapeutic success of antitumor antibodies and can be improved by the modifications of an antibody's Fc part. The various ligands of the activating immunoreceptor NKG2D, NKG2DL) are selectively expressed on malignant cells including leukemia. We here took advantage of the tumor-associated expression of NKG2DL for targeting leukemic cells by NKG2D-immunoglobulin G (IgG)1 fusion proteins containing modified Fc parts. Compared to NKG2D-Fc containing a wild-type Fc part (NKG2D-Fc-WT), our mutants (S239D/I332E and E233P/L234V/L235A/ΔG236/A327G/A330S) displayed highly enhanced (NKG2D-Fc-ADCC) and abrogated (NKG2D-Fc-KO) affinity to the NK cell Fc receptor, respectively. Functional analyses with allogenic as well as autologous NK cells and primary malignant cells of leukemia patients revealed that NKG2D-Fc-KO significantly reduced NK reactivity by blocking immunostimulatory NKG2D-NKG2DL interaction. NKG2D-Fc-WT already enhanced antileukemia reactivity by inducing antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) with NKG2D-Fc-ADCC mediating significantly stronger effects. Parallel application of NKG2D-Fc-ADCC with Rituximab caused additive effects in lymphoid leukemia. In line with the tumor-associated expression of NKG2DL, no NK cell ADCC against resting healthy blood cells was induced. Thus, NKG2D-Fc-ADCC potently enhances NK antileukemia reactivity despite the inevitable reduction of activating signals upon binding to NKG2DL and may constitute an attractive means for immunotherapy of leukemia.
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