混合キメラ主義による移植耐性の誘導のための臨床戦略

移植耐性は、一時的なキメラリズムのみをもたらす非溶血性条件付けで治療された非ヒト霊長類のレシピエントに誘発される可能性があるという実証に続いて、1998年にこのアプローチを最初に評価し、末期腎疾患（ESRD）で最初に評価しました。多発性骨髄腫（mm）。ESRDとMMの合計10人の患者がこの初期プロトコルで治療されています。免疫抑制を停止した後、可逆的腎同種移植片拒絶の証拠を開発したのは2人だけでした。一時的な造血キメラ主義を有する患者でさえ、10人の患者すべてでさえ、長期（最大14年）の腎同種移植耐性が観察されています。これらの患者のうち5人で発症した再発性疾患が発生し、そのうち3人が失効したため、MMの制御はそれほど完全ではありませんでした。それにもかかわらず、この困難な集団の代替治療で通常予想される本質的に100％3 - 5年の死亡率を考慮して、非閉鎖型条件付け後の腎臓とドナーの骨髄移植（CKBMT）を組み合わせて標準療法になるはずであることが示唆されています。MMに続発するESRD患者（27）。これらの勇気づけられる結果、ならびに、私たちの中心で非細胞性ヒト白血球抗原（HLA）に適合した骨髄移植を受けている癌患者で観察される許容可能な罹患率は、HLA誤った移植の10人の患者のCKBMTを次に評価するようになりました。10人の被験者全員が一時的なキメリズムを発症し、そのうち7つで免疫抑制が成功しました。4人の被験者は4.5〜11年の期間免疫抑制を受け続けていますが、3人では、元の疾患または慢性抗体媒介拒絶の再発により、5〜8年後に免疫抑制の回復が助言または達成されました。ドナー特異的抗体は、以前のレシピエントでしばしば検出可能でした。対照的に、免疫抑制が最後の4人の被験者で中止された後、ドナー特異的抗体は検出されず、より一貫した耐久性のあるB細胞枯渇を示しました。結論として、我々の研究は、免疫抑制のない腎同種移植生の生存が、cKBMTを介した一時的なキメリズムの誘導から14年を超えるフォローアップ時間が現在、ドナーと相性の両方のペアの両方で達成できることを示しています。

Following the demonstration that transplant tolerance could be induced in non-human primate recipients treated with non-myeloablative conditioning that resulted in only transient chimerism, we began in 1998 to evaluate this approach first in patients with end stage renal disease (ESRD), secondary to multiple myeloma (MM). A total of 10 patients with ESRD and MM have been treated with this initial protocol. Only 2 recipients developed evidence of reversible renal allograft rejection after stopping immunosuppression. Long-term (up to 14 years) operational renal allograft tolerance has been observed in all 10 patients, even in those with transient hematopoietic chimerism. Control of the MM has been less complete, as recurrent disease developed in five of these patients, three of whom expired. Nevertheless, in view of the essentially 100% 3-5 year mortality typically expected with alternative treatments for this challenging population, it has been suggested that combined kidney and donor bone marrow transplantation (CKBMT) following non-myeloablative conditioning should become the standard therapy for patients with ESRD secondary to MM (27). These encouraging results, as well as the acceptable morbidity observed in cancer patients receiving non-myeloablative human leukocyte antigen (HLA)-mismatched bone marrow transplantation in our center, led us to next evaluate CKBMT in 10 patients of HLA-mismatched transplants. All 10 subjects developed transient chimerism and in seven of these, immunosuppression was successfully discontinued. Four subjects continue to be immunosuppression free for periods of 4.5-11 years, while in three, reinstitution of immunosuppression was advised or accomplished after 5-8 years due to recurrence of original disease or chronic antibody mediated rejection. Donor-specific antibodies were frequently detectable in the earlier recipients. In contrast, no donor-specific antibodies were detected after immunosuppression was discontinued in the last four subjects, who showed more consistent and durable B-cell depletion. In conclusion, our studies have shown that immunosuppression-free renal allograft survival can be achieved in both HLAmatched and mismatched donor-recipient pairs, with follow up times now of greater than 14 years after induction of transient chimerism through CKBMT.