HLA同一の非キメラとHLA異なるキメラ腎移植耐性

この章では、腎ドナー（DHSC）からの造血幹細胞の注入によってもたらされる非キマーヒト白血球抗原（HLA）同一の耐性とキメラHLAの異なる耐性に関する研究について説明します。HLA同一シリーズでは、アレムチュズマブ誘導と初期のタクロリムスからマイコフェノール酸およびシロリムスへの急速な変換を使用して、高度な免疫調節環境での移植後の最初の9か月間に4つのDHSC注入が投与されました。これにより、ゲノム指標を伴うレシピエントT調節細胞の生成が生じましたが、一時的なキメリズムのみが伴います。最初の12人のレシピエントのうち7人は、免疫抑制離脱後1年後に拒絶反応のない移植生検で、1年半から4年の間に免疫抑制を受けていません。Hladisparate基は、以下で構成される非細胞性条件付けにより治療されました。フルダラビン;シクロホスファミド;そして、DHSC、T細胞、およびCD8+TCR-alphabeta陰性細胞の一意の割合を含むFCRXと呼ばれる製品の周術期注入。最初の8人の被験者のうち5人は、末梢血で100％キメラになり、移植片対宿主の疾患なしで2〜4年間免疫抑制なしで、正常な機能と移植生検で免疫抑制を受けていませんでした。フォローアップが短い追加の12人の受信者が同様のコースを獲得しています。耐久性のないキメリズムを持つ人々は、免疫抑制を撤回することはできませんでしたが、正常な腎移植機能を維持しています。HLA同一のペア間の腎移植の非HLA格差は、DHSCによって提供される耐性と調節T細胞の開発をサポートする一時的な免疫抑制を誘導するために耐久性のあるキメラ主義を必要としないかもしれないと結論付けています。ただし、HLAの異なるペアで耐性を誘発するためには、移植片と宿主疾患の非存在下で耐久性のあるキメリズムにつながるFCRXのより激しい条件付けと注入が必要です。

In this chapter, we describe studies on non-chimeric human leukocyte antigen (HLA) identical tolerance and chimeric HLA disparate tolerance brought about by infusions of hematopoietic stem cells from the renal donor (DHSC). In our HLA identical series, 4 DHSC infusions were administered during the first 9 months posttransplant in a highly immunoregulatory environment using alemtuzumab induction and rapid conversion from early tacrolimus to mycophenolate and sirolimus. This resulted in the generation of recipient T regulatory cells accompanied by genomic indicators, but only transient chimerism. Seven of the first 12 recipients have been immunosuppression-free between 1 1/2 - 4 years with transplant biopsies free of rejection one year after immunosuppression withdrawal. The HLAdisparate group was treated by non-myeloablative conditioning consisting of: 200cGy whole body irradiation; fludarabine; cyclophosphamide; and, perioperative infusion of a product termed FCRx that contained DHSC, T cells, and a unique fraction of bone marrow derived CD8+TCR-alphabeta-negative cells. Five of the first 8 subjects became 100% chimeric in the peripheral blood and have been immunosuppression-free for 2 to 4 years without graft-versus-host-disease and with normal function and transplant biopsies. An additional 12 recipients with shorter follow-up have had similar courses. Those with non-durable chimerism have not been able to have immunosuppression withdrawn but maintain normal renal transplant function. We conclude that non-HLA disparities in renal transplants between HLA identical pairs may not need durable chimerism to induce tolerance provided by DHSC and temporary immunosuppression supporting the development of regulatory T cells. However, more intense conditioning and infusion of FCRx leading to durable chimerism in the absence of graft versus host disease is necessary to induce tolerance in HLA disparate pairs.