Aurora-A阻害は、頭蓋内膠芽腫に対して効果的な新規療法を提供します

膠芽腫は、新しい治療法が緊急に必要である壊滅的な疾患のままです。ここでは、オーロラ-Aキナーゼ阻害剤アリセルティブが、in vitroおよびin vivoで膠芽腫神経圏腫瘍幹様細胞に対して強力な有効性を示すことを報告します。アリセルチブで短期間処理された多くの膠芽腫の神経圏細胞はアポトーシスを受けますが、薬物除去時に増殖活性を回復するものもあります。しかし、拡張された治療は、腫瘍細胞増殖の完全かつ不可逆的な喪失をもたらします。さらに、Alisertibは膠芽腫の神経圏細胞に老化を部分的に分化させて入りさせました。これらの効果は、Aurora-A阻害剤TC-A2317または抗Uaurora-A siRNAで処理された神経膠腫細胞でも観察されました。さらに、アリセルティブは、頭蓋内ヒト膠芽腫ニューロスフィア腫瘍異種移植片を持つマウスの生存期間中央値を拡大しました。Alisertibは、in vivoで膠芽腫の神経圏細胞に同様の効果を発揮し、活性化されたホスホスル2888888888888888AURORA-Aの増加と異常な有糸分裂と細胞の倍数性を著しく減少させ、標的活動と一致させました。私たちの結果は、神経膠腫治療の新しい治療薬としてのAlisertibの前臨床証明を提供します。

Glioblastoma remains a devastating disease for which novel therapies are urgently needed. Here, we report that the Aurora-A kinase inhibitor alisertib exhibits potent efficacy against glioblastoma neurosphere tumor stem-like cells in vitro and in vivo. Many glioblastoma neurosphere cells treated with alisertib for short periods undergo apoptosis, although some regain proliferative activity upon drug removal. Extended treatment, however, results in complete and irreversible loss of tumor cell proliferation. Moreover, alisertib caused glioblastoma neurosphere cells to partially differentiate and enter senescence. These effects were also observed in glioma cells treated with the Aurora-A inhibitor TC-A2317 or anti-Aurora-A siRNA. Furthermore, alisertib extended median survival of mice bearing intracranial human glioblastoma neurosphere tumor xenografts. Alisertib exerted similar effects on glioblastoma neurosphere cells in vivo and resulted in markedly reduced activated phosphoThr288Aurora-A and increased abnormal mitoses and cellular ploidy, consistent with on-target activity. Our results offer preclinical proof-of-concept for alisertib as a new therapeutic for glioma treatment.