ゲノム高メチル化における代謝関連遺伝子の変異の役割

遺伝的突然変異、代謝機能障害、およびエピジェネティックなミスレギュレーションは、一般に腫瘍の発生と維持において明確な役割を果たすと考えられています。しかし、これらのメカニズム間の親密な関係が現在浮上しています。特に、コア代謝酵素IDH、SDH、およびFHの遺伝子の変異は、多様な腫瘍タイプの重要なドライバーです。いずれの場合も、特定の代謝物の得られる蓄積は、5-メチルシトシンの酸化に関与するTET酵素を阻害し、普及したDNA高メチル化につながります。

Genetic mutations, metabolic dysfunction, and epigenetic misregulation are commonly considered to play distinct roles in tumor development and maintenance. However, intimate relationships between these mechanisms are now emerging. In particular, mutations in genes for the core metabolic enzymes IDH, SDH, and FH are significant drivers of diverse tumor types. In each case, the resultant accumulation of particular metabolites inhibits TET enzymes responsible for oxidizing 5-methylcytosine, leading to pervasive DNA hypermethylation.