肥満、グルコース不耐性マウスにおけるグルタミン輸送体SLC38A3（SNAT3）およびアンモン症酵素の調節不全

背景/目的：尿酸ネフロリチア症は、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームの患者の間で普及しています。それは酸性尿と下部尿アンモニウム排泄と相関しており、おそらくインスリン抵抗性と関連しています。インスリンは、リン酸依存性グルタミナーゼ（PDG）活性とグルタミン代謝の増加を介して、腎細胞株のアンモン症を刺激します。近位尿細管へのアンモニウム排泄は、少なくとも部分的にNa（+）/H（+） - 交換器NHE3によって媒介され、アカゲザルタンパク質Rhcgを含む収集管で媒介されます。ここでは、食事誘発マウスモデルにおける肥満とインスリン抵抗性が透けたアンモニウム排泄に寄与する可能性があるかどうかをテストしました。 方法：肥満は、マウスの食事と、近位尿細管アンモン症および尿中酸排泄の主要な分子への影響によって誘発されました。 結果：食事誘発性肥満は、病理学的腹腔内耐糖耐性（IPGTT）によって確認されました。マウスの3つのグループが比較されました。コントロールマウス。肥満、異常なIPGTT（O-GI）を伴うグルコース不耐症;または通常のIPGTT（非応答者、NR）を使用した中程度の重量。基底尿アンモニウムの排泄は、グループ間で違いはありませんでした。しかし、酸の負荷により、すべてのグループで尿中のアンモニウム排泄が増加しましたが、O-GIグループではそれほどではありません。SNAT3 mRNA発現は、両方の肥満グループで強化されました。PDG発現は、酸に充填されたO-GIマウスでのみ上昇しましたが、PEPCKはNH4CIを与えられたO-GIおよびNRグループの両方で強化されました。RHCG発現は類似していたのに対し、O-GIグループでは、近位尿細管のブラシ境界膜のNHE活性が強く減少しました。 結論：要するに、肥満とグルコース不耐性は、NHE活性の低下を通じて最も可能性が高いNH4CI摂食に応じて腎アンモニウム排泄を損ないます。SNAT3およびアンモン症酵素の発現の刺激は代償性があるが無駄な場合があります。

BACKGROUND/AIMS: Uric acid nephrolithiasis is prevalent among patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome; it is correlated with an acidic urine and lower urinary ammonium excretion and is likely associated with insulin resistance. Insulin stimulates ammoniagenesis in renal cell lines via increased phosphate-dependent glutaminase (PDG) activity and glutamine metabolism. Ammonium excretion into the proximal tubule is mediated at least in part by the Na(+)/H(+)-exchanger NHE3 and in the collecting duct involving the Rhesus protein RhCG. Here we tested, whether obesity and insulin resistance in a diet-induced mouse model could contribute to deranged ammonium excretion. METHODS: Obesity was induced by diet in mice and the impact on key molecules of proximal tubular ammoniagenesis and urinary acid excretion tested. RESULTS: Diet-induced obesity was confirmed by pathological intraperitoneal glucose tolerance tests (IPGTT). Three groups of mice were compared: control mice; obese, glucose-intolerant with abnormal IPGTT (O-GI); or moderate weight with normal IPGTT (Non-Responders, NR). Basal urinary ammonium excretion did not differ among groups. However, acid loading increased urinary ammonium excretion in all groups, but to a lesser extent in the O-GI group. SNAT3 mRNA expression was enhanced in both obese groups. PDG expression was elevated only in acid-loaded O-GI mice, whereas PEPCK was enhanced in both O-GI and NR groups given NH4CI. NHE activity in the brush border membrane of the proximal tubule was strongly reduced in the O-GI group whereas RhCG expression was similar. CONCLUSION: In sum, obesity and glucose intolerance impairs renal ammonium excretion in response to NH4CI feeding most likely through reduced NHE activity. The stimulation of SNAT3 and ammoniagenic enzyme expression may be compensatory but futile.