パニトゥムマブとトラスツズマブとの共治療は、膵臓癌の患者由来の異種移植モデルにおけるMEK阻害剤トラメチニブに対する反応を増強します

キルステンラット肉腫ウイルス性癌遺伝子ホモログ（KRAS）変異と表皮成長因子受容体（EGFR）ファミリーシグナル伝達は、膵管腺癌（PDAC）における腫瘍形成のドライバーです。以前の研究では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ - エクストラセルルーラー調節キナーゼ（ERK）キナーゼ1/2（MEK1/2）阻害剤トラメチニブおよびデュアルEGFR/ヒト表皮成長因子2（HER2）を伴うPDAC Xenolaftsの組み合わせ処理が実証されています。）阻害剤ラパチニブは、どちらの治療よりも効果的な阻害をもたらしました。この研究では、患者由来の異種移植（PDX）腫瘍の増殖におけるEGFRとHER2シグナル伝達の役割を調査するために、治療抗体パニツムマブ（EGFRに特異的）とトラスツズマブ（HER2に特異的）を使用しました。デュアル抗EGFRおよび抗HER2療法が、3つの異なるPDX腫瘍におけるMEK1/2阻害剤トラメチニブの成長阻害効果を有意に増強したことを示しています。トロメチニブを投与されたKRAS変異Xenograftグループと二重抗体療法（腫瘍366および608）の両方で有意な成長阻害が観察されましたが、KRAS野生型異種移植片（腫瘍738）では、同じ方法で治療された腫瘍の退縮が観察されました。トロメチニブと併せたデュアル抗体療法は、腫瘍の成長を阻害するのに等しくまたはより効果的であり、トラメチニブとラパチニブよりも見かけの毒性が低い。一緒に、これらの研究は、膵臓癌の増殖におけるEGFRとHER2の役割をさらにサポートし、KRASの激しく加速した線維肉腫キナーゼ（RAF）-MEK-ERKとEGFR-HER2経路の両方における治療介入の重要性を強調して、最大の治療法を達成します患者の有効性。

Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutations and epidermal growth factor receptor (EGFR) family signaling are drivers of tumorigenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Previous studies have demonstrated that combinatorial treatment of PDAC xenografts with the mitogen-activated protein kinase-extracellular-signal-regulated kinase (ERK) kinase1/2 (MEK1/2) inhibitor trametinib and the dual EGFR/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) inhibitor lapatinib provided more effective inhibition than either treatment alone. In this study, we have used the therapeutic antibodies, panitumumab (specific for EGFR) and trastuzumab (specific for HER2), to probe the role of EGFR and HER2 signaling in the proliferation of patient-derived xenograft (PDX) tumors. We show that dual anti-EGFR and anti-HER2 therapy significantly augmented the growth inhibitory effects of the MEK1/2 inhibitor trametinib in three different PDX tumors. While significant growth inhibition was observed in both KRAS mutant xenograft groups receiving trametinib and dual antibody therapy (tumors 366 and 608), tumor regression was observed in the KRAS wild-type xenografts (tumor 738) treated in the same manner. Dual antibody therapy in conjunction with trametinib was equally or more effective at inhibiting tumor growth and with lower apparent toxicity than trametinib plus lapatinib. Together, these studies provide further support for a role for EGFR and HER2 in pancreatic cancer proliferation and underscore the importance of therapeutic intervention in both the KRAS-rapidly accelerated fibrosarcoma kinase (RAF)-MEK-ERK and EGFR-HER2 pathways to achieve maximal therapeutic efficacy in patients.