新規治療モダリティとしてのpH依存性抗原結合抗体

モノクローナル抗体は、治療的発達の一般的なモダリティとなっています。しかし、抗原への無限の結合親和性を伴うとしても、従来の抗体は抗原に一度だけ結合できるという点で制限されており、これにより、膜結合抗原が標的になっている場合、または抗体で抗原を介した抗体クリアランスが得られます。可溶性抗原が標的となる場合の媒介抗原蓄積。最近、中性pHで血漿中の抗原に結合し、酸性pHでエンドソームの抗原から解離するpH依存性抗原結合抗体は、この制限を克服し、抗原媒介抗体クリアランスと抗体媒介抗原を減少させることが報告されています累積。可溶性抗原に対するpH依存性結合抗体をFCエンジニアリングによってさらに改善して、FC受容体結合を強化することができます。ヒスチジンベースのエンジニアリング、免疫動物からの直接クローニング、および合成および組み合わせライブラリーなどのさまざまなアプローチが、さまざまな抗原に対するpH依存性結合抗体を生成するために成功裏に適用されています。このレビューでは、新規治療モダリティとしてpH依存性結合抗体を開発することの特徴、アプローチ、利点、および課題について説明します。この記事は、抗体の分子工学の最近の進歩という特別号の一部です。

Monoclonal antibodies have become a general modality in therapeutic development. However, even with infinite binding affinity to an antigen, a conventional antibody is limited in that it can bind to the antigen only once, and this results in antigen-mediated antibody clearance when the a membrane-bound antigen is targeted, or in antibody-mediated antigen accumulation when a soluble antigen is targeted. Recently, a pH-dependent antigen-binding antibody that binds to an antigen in plasma at neutral pH and dissociates from the antigen in endosome at acidic pH has been reported to overcome this limitation and to reduce antigen-mediated antibody clearance and antibody-mediated antigen accumulation. A pH-dependent binding antibody against a soluble antigen can be further improved by Fc engineering to enhance the Fc receptor binding. Various approaches, including histidine-based engineering, direct cloning from immunized animals, and synthetic and combinatorial libraries, have been successfully applied to generate pH-dependent binding antibodies against various antigens. This review discusses the features, approaches, advantages, and challenges of developing a pH-dependent binding antibody as a novel therapeutic modality. This article is part of a Special Issue entitled: Recent advances in molecular engineering of antibody.