合成、生物学的評価、および新しい3-（Cyclopentyloxy）-4-Methoxybenzaldehyde O-（2-（2,6-ジメチルモルホリノ）-2-オキソチル）オキシム（GEBR-7B）関連ホスホジエステラーゼ4D（PDE4D）イノベーションイノベ

ヒットGEBR-4A（1）およびGEBR-7B（2）に構造的に関連する3-（Cyclopentyloxy）-4-メトキシフェニル誘導体の新しいシリーズは、カテコリック部分をリンクするチェーンの長さと機能性の変化によって設計されています。末端シクロアミン部分。合成された多数の分子のうち、化合物8、10a、および10bは、細胞毒性および遺伝子毒性効果の両方を持たずに、2に関してPDE4D酵素阻害剤とPDE4A4、PDE4B2、およびPDE4C2酵素に対する良好な選択性としての効力の増加を示しました。ニューロン細胞のcAMPレベルを強化する能力は、化合物8について評価されました。SARの考慮事項は、シリコドッキングシミュレーションでも確認されており、より高い親水性を特徴とする鎖とアミノ末端の両方の機能が、良好で選択的な阻害剤触媒ポケット相互作用に必要であることが証明されています。。

A new series of 3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl derivatives, structurally related to our hit GEBR-4a (1) and GEBR-7b (2), has been designed by changing length and functionality of the chain linking the catecholic moiety to the terminal cycloamine portion. Among the numerous molecules synthesized, compounds 8, 10a, and 10b showed increased potency as PDE4D enzyme inhibitors with respect to 2 and a good selectivity against PDE4A4, PDE4B2, and PDE4C2 enzymes, without both cytotoxic and genotoxic effects. The ability to enhance cAMP level in neuronal cells was assessed for compound 8. SAR considerations, also confirmed by in silico docking simulations, evidenced that both chain and amino terminal function characterized by higher hydrophilicity are required for a good and selective inhibitor-catalytic pocket interaction.