治療中のスタチン：それらの親水性、親油性、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼに結合すること、血液脳関門を通過する能力、静電分子眼窩研究に基づく代謝の安定性を理解する

CHELPG法によって計算された原子静電ポテンシャルは、スタチンの気相および溶液特性の敏感な指標であることが示されています。水、N-オクタノール、およびN-オクタンの溶媒和遊離エネルギーは、SMD溶媒モデルを使用して決定されています。溶液中のスタチンの疎水性と疎水性（または親油性）の割合は、（a）N-オクタノールとN-オクタン間の溶媒和遊離エネルギーの違いとして、疎水性の尺度として、およびオクタンの溶媒和エネルギーが尺度として測定されています。疎水性の（b）疎水性の溶媒尺度と組み合わせた、一般的な薬物球の水素結合および極性結合核の原子静電電荷の合計、および（c）HMGCRにスタチン結合した後の埋葬された表面領域を使用して、疎水性を計算するためにHMGCRを計算するために使用します。結合スタチンの。データは、実験的パーティション係数に基づく「親水性」または「親油性」としてのスタチンの臨床的定義が誤解を招くことを示唆しています。ロスバスタチンとHMGCR間の結合エネルギーの推定値は、次のことを使用して行われています。（a）クーロン静電相互作用モデル、（b）水中のスタチンの計算された解除と解像度、および（c）最初のシェル移動溶媒和エネルギーは結合前にHMGCRの活性結合部位に隣接する水分子の再構築のためのプロキシ。HMGCRへの結合の前後のスタチンの解除と解像度は、結合プロセスのエネルギーの主要な決定要因です。ロバスタチンアニオン、酸、ラクトン、フルバスタチンアニオンの両親媒性性の分析と、血液脳のバリアを通過する能力は、このプロセスがスタチン分子サイズまたはスタチン脂質相互作用ではなく、脱溶媒和と解像度効果によって支配される可能性があることを示しています。二重層内。スタチンのイオン化エネルギーと電子親和性は、さまざまなスタチンが内因性酸化代謝を受けることができるという容易さの感度の物理的指標です。絶対化学硬度は、スタチンの安定性の指標でもあり、薬物設計の有用な指標である可能性があります。

The atomic electrostatic potentials calculated by the CHELPG method have been shown to be sensitive indicators of the gas phase and solution properties of the statins. Solvation free energies in water, n-octanol and n-octane have been determined using the SMD solvent model. The percentage hydrophilicity and hydrophobicity (or lipophilicity) of the statins in solution have been determined using (a) the differences in solvation free energies between n-octanol and n-octane as a measure of hydrophilicity, and the solvation energy in octane as a measure of hydrophobicity (b) the sum of the atomic electrostatic charges on the hydrogen bonding and polar bonding nuclei of the common pharmacophore combined with a solvent measure of hydrophobicity, and (c) using the buried surface areas after statin binding to HMGCR to calculate the hydrophobicity of the bound statins. The data suggests that clinical definitions of statins as either "hydrophilic" or "lipophilic" based on experimental partition coefficients are misleading. An estimate of the binding energy between rosuvastatin and HMGCR has been made using: (a) a coulombic electrostatic interaction model, (b) the calculated desolvation and resolvation of the statin in water, and (c) the first shell transfer solvation energy as a proxy for the restructuring of the water molecules immediately adjacent to the active binding site of HMGCR prior to binding. Desolvation and resolvation of the statins before and after binding to HMGCR are major determinants of the energetics of the binding process. An analysis of the amphiphilic nature of lovastatin anion, acid and lactone and fluvastatin anion and their abilities to cross the blood brain barrier has indicated that this process may be dominated by desolvation and resolvation effects, rather than the statin molecular size or statin-lipid interactions within the bilayer. The ionization energy and electron affinity of the statins are sensitive physical indicators of the ease that the various statins can undergo endogenous oxidative metabolism. The absolute chemical hardness is also an indicator of the stability of the statins, and may be a useful indicator for drug design.