setD5の機能喪失バリアントは、知的障害と微小症のコア表現型3p253症候群を引き起こします

知的障害（ID）の推定有病率は2〜3％です。その極端な不均一性のため、IDの遺伝的基盤は多くの場合、とらえどころのないままです。最近、Exomeシーケンス（WES）の研究により、散発性症例の大部分がDe Novo遺伝子変異体によって引き起こされていることが明らかになりました。IDに関与するさらなる遺伝子を特定するために、原因不明のIDとその影響を受けていない両親の250人の患者にWESを実行し、分析に51人の以前に配列された児童親51人のexomesを含めました。Exome分析により、2人の患者でSETドメイン含有5（SETD5）のde no novo内変異体が明らかになりました。1人の患者がナンセンスなバリアントを持ち、もう1人はスプライスドナーサイトにある81 bpの削除を運びました。染色体マイクロアレイ診断により、SETD5を含む4つのde novo非再発性微小症がさらに特定されました。2つの遺伝子内変異体のCRISPR/CAS9変異モデリングは、結果として得られる転写産物のナンセンス媒介性崩壊を示し、機能性喪失（LOF）とハプロ不全を指しています。。予測されたSETドメインを含むヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）であるSETD5のシリコドメイン予測は、SETドメインの存在を実証し、新規推定PHDドメインを特定し、よく知られているヒストン修飾ID遺伝子との機能的リンクを強化しました。6人の患者全員がIDおよび特定の顔面脱骨を呈し、SETD5シーケンスのバリアントが微小症3P25.3表現型に大きく寄与することを示唆しています。301人の患者における2つのSETD5 LOFバリアントの現在の報告は、0.7％の有病率を示しているため、IDの比較的頻繁な原因としてSETD5バリアントが示されています。

Intellectual disability (ID) has an estimated prevalence of 2-3%. Due to its extreme heterogeneity, the genetic basis of ID remains elusive in many cases. Recently, whole exome sequencing (WES) studies revealed that a large proportion of sporadic cases are caused by de novo gene variants. To identify further genes involved in ID, we performed WES in 250 patients with unexplained ID and their unaffected parents and included exomes of 51 previously sequenced child-parents trios in the analysis. Exome analysis revealed de novo intragenic variants in SET domain-containing 5 (SETD5) in two patients. One patient carried a nonsense variant, and the other an 81 bp deletion located across a splice-donor site. Chromosomal microarray diagnostics further identified four de novo non-recurrent microdeletions encompassing SETD5. CRISPR/Cas9 mutation modelling of the two intragenic variants demonstrated nonsense-mediated decay of the resulting transcripts, pointing to a loss-of-function (LoF) and haploinsufficiency as the common disease-causing mechanism of intragenic SETD5 sequence variants and SETD5-containing microdeletions. In silico domain prediction of SETD5, a predicted SET domain-containing histone methyltransferase (HMT), substantiated the presence of a SET domain and identified a novel putative PHD domain, strengthening a functional link to well-known histone-modifying ID genes. All six patients presented with ID and certain facial dysmorphisms, suggesting that SETD5 sequence variants contribute substantially to the microdeletion 3p25.3 phenotype. The present report of two SETD5 LoF variants in 301 patients demonstrates a prevalence of 0.7% and thus SETD5 variants as a relatively frequent cause of ID.