Toll様受容体4シグナル伝達は、ヒト黒色腫細胞の移動を促進する

免疫細胞の料金様受容体（TLR）は、保存された微生物成分を認識し、免疫および炎症反応につながります。ただし、TLRは、TLR2-4を発現する黒色腫細胞を含む癌細胞でも発現しています。TLR4リガンドは免疫療法として注目を集めています。したがって、さまざまな種類の黒色腫を表すヒト黒色腫標本（29の一次病変と28の転移病変）におけるTLR4の発現を評価しました。免疫組織化学によって判断されるように、黒色腫病変の高い割合（90％以上）がTLR4を発現しました。次に、細胞増殖と移動におけるTLR4の役割は、TLR4陽性（TLR4（+））メラノーマ細胞株501メルおよび888メル、およびTLR4陰性（TLR4（ - ））928メルメラノーマ細胞を使用して評価されました。TLR4アゴニストであるリポ多糖（LPS）は、TLR4（+）メラノーマ細胞の増殖を増加させましたが、TLR4（ - ）928メル細胞の増殖を増加させました。888メル細胞におけるLPSの増殖誘導効果は、TLR4またはミエロイド分化一次応答遺伝子88（MyD88）を標的とする短い干渉RNA（siRNA）による治療によるTLR4シグナル伝達の遮断により、TLR4の下流の分子で廃止されました。ただし、TLR4またはMyD88発現のノックダウンは、501メル細胞のLPS誘導増殖に影響を与えず、残留TLR4シグナル伝達が細胞増殖を維持するのに十分であることを示唆しています。対照的に、LPSはTLR4（+）メラノーマ細胞の移動を増加させ、この効果はTLR4またはMyD88ノックダウンによって実質的に阻害されました。さらに、TLR4ノックダウンは、LPSの存在下でも細胞移動を減少させ、メラノーマ細胞に内因性TLR4リガンドの存在を示唆しています。TLR4シグナル伝達はメラノーマの進行に寄与する可能性があり、TLR4リガンドを癌の補助療法として使用する場合は注意が必要です。

Immune cell Toll-like receptors (TLRs) recognize conserved microbial components, leading to immune and inflammatory responses. However, TLRs are also expressed in cancer cells, including melanoma cells, which express TLR2-4. TLR4 ligands have received attention as immunotherapies; therefore, we assessed the expression of TLR4 in human melanoma specimens (29 primary lesions and 28 metastatic lesions) representing different types of melanoma. A high percentage (≥ 90%) of melanoma lesions expressed TLR4, as judged by immunohistochemistry. Next, the role of TLR4 in cell proliferation and migration was assessed using the TLR4-positive (TLR4(+)) melanoma cell lines 501mel and 888mel, and TLR4-negative (TLR4(‒)) 928mel melanoma cells. Lipopolysaccharide (LPS), a TLR4 agonist, increased the proliferation of TLR4(+) melanoma cells but not of TLR4(‒) 928mel cells. The proliferation-inducing effect of LPS in 888mel cells was abolished by blockade of TLR4 signaling via treatment with short interfering RNA (siRNA) targeting TLR4 or myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88), a molecule downstream of TLR4. However, knockdown of TLR4 or MyD88 expression did not affect the LPS-induced proliferation of 501mel cells, suggesting that residual TLR4 signaling is sufficient to maintain cell proliferation. By contrast, LPS increased the migration of TLR4(+) melanoma cells, and this effect was substantially inhibited by TLR4 or MyD88 knockdown. Furthermore, TLR4 knockdown decreased cell migration even in the absence of LPS, suggesting the presence of an endogenous TLR4 ligand(s) in melanoma cells. TLR4 signaling may contribute to melanoma progression, and caution should be exercised when using TLR4 ligands as adjuvant therapy for cancer.