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ヒトエーテルA-Go-Go関連遺伝子（HERG）チャネルに対する選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるパロキセチンの効果を、全細胞パッチクランプ技術を使用して調査しました。HERGチャネルは、ヒト胚性腎細胞で安定して発現しました。パロキセチンは、IC50値が0.45 µm、丘の係数が0.85で、濃度依存的にHERGチャネルのピーク尾部電流を阻害しました。これらの効果は、薬物の洗浄後に可逆的でした。ハーグチャネルのパロキセチン誘発阻害は電圧依存性でした。チャネル開口部の電圧範囲にわたって阻害が急激に増加しました。また、チャネルが完全に活性化された電圧範囲で浅い電圧依存性阻害が検出されました。分数の電気距離は0.11と推定されました。パロキセチンは、HERGチャネルの定常状態の活性化の電圧依存性の左側のシフトを誘導しました。1 µMパロキセチンの適用前後、半最大活性化はそれぞれ-14.21 mVおよび-27.04 mVであり、勾配値にシフトはありませんでした。Hergチャネルブロックは使用依存性ではありませんでした。ブロックの特性は、閉じた状態ではなく、オープンおよび不活性化されたチャネル状態に依存していました。パロキセチンは、活性化と非活性化速度、定常状態の不活性化に影響を与えませんでした。これらの結果は、パロキセチンがオープン状態および不活性化状態のこれらのチャネルに結合することにより、HERGチャネルをブロックすることを示唆しています。
ヒトエーテルA-Go-Go関連遺伝子（HERG）チャネルに対する選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるパロキセチンの効果を、全細胞パッチクランプ技術を使用して調査しました。HERGチャネルは、ヒト胚性腎細胞で安定して発現しました。パロキセチンは、IC50値が0.45 µm、丘の係数が0.85で、濃度依存的にHERGチャネルのピーク尾部電流を阻害しました。これらの効果は、薬物の洗浄後に可逆的でした。ハーグチャネルのパロキセチン誘発阻害は電圧依存性でした。チャネル開口部の電圧範囲にわたって阻害が急激に増加しました。また、チャネルが完全に活性化された電圧範囲で浅い電圧依存性阻害が検出されました。分数の電気距離は0.11と推定されました。パロキセチンは、HERGチャネルの定常状態の活性化の電圧依存性の左側のシフトを誘導しました。1 µMパロキセチンの適用前後、半最大活性化はそれぞれ-14.21 mVおよび-27.04 mVであり、勾配値にシフトはありませんでした。Hergチャネルブロックは使用依存性ではありませんでした。ブロックの特性は、閉じた状態ではなく、オープンおよび不活性化されたチャネル状態に依存していました。パロキセチンは、活性化と非活性化速度、定常状態の不活性化に影響を与えませんでした。これらの結果は、パロキセチンがオープン状態および不活性化状態のこれらのチャネルに結合することにより、HERGチャネルをブロックすることを示唆しています。
The effects of paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor, on human ether-a-go-go-related gene (HERG) channels were investigated using the whole-cell patch-clamp technique. The HERG channels were stably expressed in human embryonic kidney cells. Paroxetine inhibited the peak tail currents of the HERG channel in a concentration-dependent manner, with an IC50 value of 0.45 µM and a Hill coefficient of 0.85. These effects were reversible after wash-out of the drug. The paroxetine-induced inhibition of the HERG channels was voltage-dependent. There was a steep increase in inhibition over the voltage range of the channel opening. Also, a shallow voltage-dependent inhibition was detected over the voltage range in which the channels were fully activated. The fractional electrical distance was estimated to be 0.11. Paroxetine induced a leftward shift in the voltage-dependence of the steady-state activation of the HERG channels. Before and after application of the 1 µM paroxetine, the half-maximum activation was -14.21 mV and -27.04 mV, respectively, with no shift in the slope value. The HERG channel block was not use-dependent. The characteristics of the block were dependent on open and inactivated channel states rather than closed state. Paroxetine had no effect on activation and deactivation kinetics, steady-state inactivation. These results suggest that paroxetine blocks the HERG channels by binding to these channels in the open and inactivated states.
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