クラスIII抗不整脈薬ドロネダロンは、残基E224での結合を通じてKIR21チャネルを内向きに補正する心臓を阻害します

ドロネダロンは、心房細動に広く使用されている新しいクラスIII抗不整脈薬です。天然の心筋細胞では、ドロネダロンが心臓の心臓を抑制することが示されており、高濃度で電流IK1を内向きに補正し、抗肝臓の有効性と潜在的な髄炎の副作用の両方に寄与する可能性があります。ただし、基礎となるメカニズムは、これまでに詳細に研究されていません。哺乳類の心臓では、Kir2.xチャネルのヘテロテトラメアアセンブリがIK1電流の分子基盤です。したがって、Xenopus卵母細胞発現システムの野生型および変異体Kir2.xチャネルに対するドロネダロンの効果を研究しました。ドロネダロンはKir2.1電流を阻害しましたが、Kir2.2またはKir2.3電流には影響しませんでした。ブロックの開始は遅かったが、ウォッシュアウト時に完全に可逆的だった。Kir2.1チャネルの封鎖は、強い電圧依存性や周波数依存性を示しませんでした。細胞質細胞領域内の特定の結合部位を欠く異なるKir2.1変異体を使用したスクリーニングでは、ドロネダロンからKir2.1チャネルの結合に残基E224が不可欠であることがわかりました。結論として、E224での結合を介したDronedaroneによるKir2.1チャネルサブユニットの直接ブロックは、心臓IK1電流に対する抑制効果の根底にあります。

Dronedarone is a novel class III antiarrhythmic drug that is widely used in atrial fibrillation. It has been shown in native cardiomyocytes that dronedarone inhibits cardiac inwardly rectifying current IK1 at high concentrations, which may contribute both its antifibrillatory efficacy and its potential proarrhythmic side effects. However, the underlying mechanism has not been studied in further detail to date. In the mammalian heart, heterotetrameric assembly of Kir2.x channels is the molecular basis of IK1 current. Therefore, we studied the effects of dronedarone on wild-type and mutant Kir2.x channels in the Xenopus oocyte expression system. Dronedarone inhibited Kir2.1 currents but had no effect on Kir2.2 or Kir2.3 currents. Onset of block was slow but completely reversible upon washout. Blockade of Kir2.1 channels did not exhibit strong voltage dependence or frequency dependence. In a screening with different Kir2.1 mutants lacking specific binding sites within the cytoplasmic pore region, we found that residue E224 is essential for binding of dronedarone to Kir2.1 channels. In conclusion, direct block of Kir2.1 channel subunits by dronedarone through binding at E224 may underlie its inhibitory effects on cardiac IK1 current.