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背景：Gタンパク質共役P2Y12受容体は、血小板凝集において重要な役割を果たします。最近、Ticagrelorは、最初の前後的に活動的で可逆的なP2Y12受容体拮抗薬として認可されました。 目的：本研究では、野生型または変異体ヒトP2Y12受容体でのチカグレロールの部位と拮抗作用モードを調査しました。 方法：組換え野生型または変異体ヒトP2Y12受容体は、中国のハムスター卵巣FLPイン細胞で安定して発現しました。受容体機能は、[（3）h] cAMPラジオアフィニティアッセイまたはcAMP応答要素駆動型ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して、フォルスコリン誘発細胞cAMP産生のADPおよび2-メチルチオADPを介した阻害の定量化により評価されました。 結果：天然アゴニストADPは、合成アゴニスト2-メチルチオADP（EC50 1.0 nm）よりも低い効力（EC50 209 nm）を持つ野生型P2Y12受容体でフォルスコリン誘発cAMP層を阻害しました。Ticagrelorは、両方のアゴニストの濃度応答曲線を、右に平行で測定可能な方法でシフトしました。チカグレロールの濃度が増加すると、シフトが増加しました。Schild-Plot分析により、ADPに対するTicagrelorのPA2値は8.85、2-メチルチオADPに対する8.69、および統合ラインの勾配が統一と違いはありませんでした。組換えC194A（5.43） - 変異体P2Y12受容体コンストラクトを発現する細胞では、ADPまたは2-メチルチオADPに対してテストした場合、チカグレロールは拮抗効力を失いました。 結論：実験は、天然アゴニストADPまたは合成アゴニスト2-メチルチオADPによって活性化されたP2Y12受容体でのチカグレロールの拮抗作用の乗り越え可能かつ競争力のあるモードを明らかにしています。CYS194（5.43）は、TicagrelorとADPおよび2-メチルチオADPとの相互作用に関与している可能性があります。このデータは、人間のP2Y12受容体でのTICAGRELORのサイトと作用モードに関する新しい洞察を提供します。
背景：Gタンパク質共役P2Y12受容体は、血小板凝集において重要な役割を果たします。最近、Ticagrelorは、最初の前後的に活動的で可逆的なP2Y12受容体拮抗薬として認可されました。 目的：本研究では、野生型または変異体ヒトP2Y12受容体でのチカグレロールの部位と拮抗作用モードを調査しました。 方法：組換え野生型または変異体ヒトP2Y12受容体は、中国のハムスター卵巣FLPイン細胞で安定して発現しました。受容体機能は、[（3）h] cAMPラジオアフィニティアッセイまたはcAMP応答要素駆動型ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して、フォルスコリン誘発細胞cAMP産生のADPおよび2-メチルチオADPを介した阻害の定量化により評価されました。 結果：天然アゴニストADPは、合成アゴニスト2-メチルチオADP（EC50 1.0 nm）よりも低い効力（EC50 209 nm）を持つ野生型P2Y12受容体でフォルスコリン誘発cAMP層を阻害しました。Ticagrelorは、両方のアゴニストの濃度応答曲線を、右に平行で測定可能な方法でシフトしました。チカグレロールの濃度が増加すると、シフトが増加しました。Schild-Plot分析により、ADPに対するTicagrelorのPA2値は8.85、2-メチルチオADPに対する8.69、および統合ラインの勾配が統一と違いはありませんでした。組換えC194A（5.43） - 変異体P2Y12受容体コンストラクトを発現する細胞では、ADPまたは2-メチルチオADPに対してテストした場合、チカグレロールは拮抗効力を失いました。 結論：実験は、天然アゴニストADPまたは合成アゴニスト2-メチルチオADPによって活性化されたP2Y12受容体でのチカグレロールの拮抗作用の乗り越え可能かつ競争力のあるモードを明らかにしています。CYS194（5.43）は、TicagrelorとADPおよび2-メチルチオADPとの相互作用に関与している可能性があります。このデータは、人間のP2Y12受容体でのTICAGRELORのサイトと作用モードに関する新しい洞察を提供します。
BACKGROUND: The G-protein-coupled P2Y12 -receptor plays a crucial role in platelet aggregation. Recently, ticagrelor was licensed as the first perorally active and reversible P2Y12 -receptor antagonist. OBJECTIVE: The present study investigated the site and the antagonistic mode of action of ticagrelor at wild-type or mutant human P2Y12 -receptors. METHODS: Recombinant wild-type or mutant human P2Y12 -receptors were stably expressed in Chinese hamster ovary Flp-In cells. Receptor function was assessed by quantification of ADP- and 2-methylthio-ADP-mediated inhibition of forskolin-induced cellular cAMP production either using a [(3) H]cAMP-radioaffinity assay or a cAMP response element-driven luciferase reporter gene assay. RESULTS: The natural agonist ADP inhibited forskolin-induced cAMP formation at the wild-type P2Y12 -receptor with a lower potency (EC50 209 nm) than the synthetic agonist 2-methylthio-ADP (EC50 1.0 nm). Ticagrelor shifted the concentration-response curves of both agonists in a parallel and surmountable manner to the right. Increasing concentrations of ticagrelor caused increasing shifts. Schild-plot analysis revealed pA2 values of 8.85 for ticagrelor against ADP, and 8.69 against 2-methylthio-ADP, and slopes of the regression lines not different from unity. In cells expressing a recombinant C194A(5.43) -mutant P2Y12 -receptor construct, ticagrelor lost antagonistic potency when tested against ADP or 2-methylthio-ADP. CONCLUSIONS: The experiments reveal a surmountable and competitive mode of antagonism of ticagrelor at P2Y12 -receptors activated by either the natural agonist ADP or the synthetic agonist 2-methylthio-ADP. Cys194(5.43) is likely to be involved in the interaction of ticagrelor with ADP and 2-methylthio-ADP. The data give new insights into the site and mode of action of ticagrelor at the human P2Y12 -receptor.
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