失敗した心臓のミトコンドリア酸化代謝と脱共役タンパク質

心血管医学の有意な進行にもかかわらず、最終的に最終エンドポイント心不全（HF）に進行する心筋虚血と梗塞は、米国の罹患率と死亡率の主要な原因であり続けています。HFは、心室充填または血液排出の構造的または機能的障害に起因する複雑な症候群です。最終的に、心臓が体の組織に十分な血液を供給できないことで死に至る可能性があります。機械的には、障害のある心臓の特徴には、異常なエネルギー代謝、反応性酸素種（ROS）の産生の増加、および励起制御の結合の欠陥が含まれます。HFは非常に動的な病理学的プロセスであり、心臓の代謝と機能の観察された変化は疾患の進行に依存します。初期段階では、正常またはわずかに増加した脂肪酸（FA）酸化を特徴とする心臓リモデリングは、代償性の心臓保護的役割を果たします。しかし、HFの進行と、FA酸化とミトコンドリア酸化活性が低下し、心ATPレベルが大幅に低下します。HFでは、酸化的代謝の減少に対する代償反応として、グルコースの取り込みと解糖が上方制御されますが、このアップレギュレーションはATP産生の低下を補うのに十分ではありません。ミトコンドリアのROS生成の上昇とROSを介した損傷は、細胞抗酸化防御システムを圧倒し、心臓損傷を誘発し、HFの進行に寄与する。内部ミトコンドリア膜を横切ってプロトン漏れを促進するミトコンドリアの分離タンパク質（UCP）は、ミトコンドリア膜電位、呼吸活動、ROS生成の重要な調節因子として浮上しています。心臓で発現するUCP2とUCP3の生理学的役割は明確に確立されていませんが、軽度の脱共役を促進することによりこれらのタンパク質がミトコンドリアのROS生成と心筋細胞のアポトーシスを減少させ、それによって改善する可能性があることを示唆しています。心臓のUCP活性と規制の変化に関するさらなる調査は、健康で病気にかかった心臓における生理学的役割についての理解を向上させ、新規で効率的な治療の開発を促進する可能性があります。

Despite significant progress in cardiovascular medicine, myocardial ischemia and infarction, progressing eventually to the final end point heart failure (HF), remain the leading cause of morbidity and mortality in the USA. HF is a complex syndrome that results from any structural or functional impairment in ventricular filling or blood ejection. Ultimately, the heart's inability to supply the body's tissues with enough blood may lead to death. Mechanistically, the hallmarks of the failing heart include abnormal energy metabolism, increased production of reactive oxygen species (ROS) and defects in excitation-contraction coupling. HF is a highly dynamic pathological process, and observed alterations in cardiac metabolism and function depend on the disease progression. In the early stages, cardiac remodeling characterized by normal or slightly increased fatty acid (FA) oxidation plays a compensatory, cardioprotective role. However, upon progression of HF, FA oxidation and mitochondrial oxidative activity are decreased, resulting in a significant drop in cardiac ATP levels. In HF, as a compensatory response to decreased oxidative metabolism, glucose uptake and glycolysis are upregulated, but this upregulation is not sufficient to compensate for a drop in ATP production. Elevated mitochondrial ROS generation and ROS-mediated damage, when they overwhelm the cellular antioxidant defense system, induce heart injury and contribute to the progression of HF. Mitochondrial uncoupling proteins (UCPs), which promote proton leak across the inner mitochondrial membrane, have emerged as essential regulators of mitochondrial membrane potential, respiratory activity and ROS generation. Although the physiological role of UCP2 and UCP3, expressed in the heart, has not been clearly established, increasing evidence suggests that these proteins by promoting mild uncoupling could reduce mitochondrial ROS generation and cardiomyocyte apoptosis and ameliorate thereby myocardial function. Further investigation on the alterations in cardiac UCP activity and regulation will advance our understanding of their physiological roles in the healthy and diseased heart and also may facilitate the development of novel and more efficient therapies.