ベンゾ（A）ピレンによって誘導されるDNA低メチル化におけるポリ（ADP-リボース）グリコヒドラーゼサイレンシングの役割

ベンゾ（a）ピレン（BAP）は、広範な細胞反応を引き起こす可能性のある既知の発がん性細胞毒性です。多くの証拠は、ポリ（ADP-リボース）グリコヒドラーゼ（PARG）の阻害剤が強力な抗がん剤候補であることを示唆しています。しかし、BAP発がんにおけるPARGの役割はあまり理解されていません。ここでは、in vitroモデルとしてPARG欠損ヒト気管支上皮細胞株（SHPARG細胞）を使用し、BAPによって変化したDNAメチル化パターンにおけるPARGサイレンシングの役割を調査しました。私たちの研究では、BAP治療は16HBE細胞の全体的なDNAメチル化レベルを用量依存的に低下させたが、ShParg細胞では劇的な変化は観察されなかったことを示しています。さらなる調査により、PARGサイレンシングは、BAP暴露による変化によるDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMTS）活性を保護しました。興味深いことに、DNMT1は、BAP暴露後にPARGヌル細胞でパリル化されています。結果は、がん治療の新しい手がかりを提供する可能性のあるBAPによって誘発されるDNA低メチル化におけるPARGサイレンシングの役割を示しています。

Benzo(a)pyrene (BaP) is a known carcinogen cytotoxic which can trigger extensive cellular responses. Many evidences suggest that inhibitors of poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) are potent anticancer drug candidates. However, the role of PARG in BaP carcinogenesis is less understood. Here we used PARG-deficient human bronchial epithelial cell line (shPARG cell) as an in vitro model, and investigated the role of PARG silencing in DNA methylation pattern changed by BaP. Our study shows, BaP treatment decreased global DNA methylation levels in 16HBE cells in a dose-dependent manner, but no dramatic changes were observed in shPARG cells. Further investigation revealed PARG silencing protected DNA methyltransferases (DNMTs) activity from change by BaP exposure. Interestingly, Dnmt1 is PARylated in PARG-null cells after BaP exposure. The results show a role for PARG silencing in DNA hypomethylation induced by BaP that may provide new clue for cancer therapy.