高アンモン血症は、NF-κBを介した血液脳関門でのP糖タンパク質とMRP2の機能と発現を強化します

アンモニアは、肝不全に起因する肝脳症の原因となる主な神経毒であると考えられています。肝不全は、血液脳関門（BBB）でのP糖タンパク質（P-GP）および多剤耐性関連タンパク質2（MRP2）の発現と活性を変化させることが報告されています。この研究の目的は、アンモニアがBBBでのP-gpおよびMRP2の発現と活性の異常に関与しているかどうかを調査することでした。高アンモン血症ラットは、酢酸アンモニウム（NH4 AC、4.5 mmol/kg）の腹腔内注射によって発生しました。結果は、NH4 AC投与後6時間で、ラットの皮質と海馬でMRP2機能が著しく増加したことを示しました。ラットの海馬では、P-gpの機能の有意な増加が観察されました。一方、そのような変化は、p-gpおよびMRP2のmRNAおよびタンパク質レベルの増加と一致していました。核因子κB（NF-κB）P65の核量のレベルの有意な増加も観察されました。主に培養ラット脳微小血管内皮細胞（RBMEC）をin vitro研究に使用しました。データは、アンモニアへの24時間の曝露が、NF-κBの活性化を伴うRBMECでのP-gpおよびMRP2の機能と発現を有意に増加させたことを示しています。さらに、アンモニアによって誘発されるこのような変化は、NF-κB阻害剤によって逆転しました。結論として、この研究は、高アンモン血症がNF-κB経路を活性化することによりBBBでのP-gpおよびMRP2の機能と発現を増加させることを示しています。肝不全に起因する神経認知障害および血液脳関門（BBB）機能障害の原因となることわざの主要因子である高アンモン血症は、BBBでのBBBでのP糖タンパク質および多剤耐性タンパク質2（MRP2）の発現と活性を増加させる可能性があります。そしてin vitro。さらに、高アンモン血症によって刺激されたNF-κB活性化は、高アンモン血症によって誘発されるそのような異常の根底にある潜在的なメカニズムである可能性があります。

Ammonia is considered to be the main neurotoxin responsible for hepatic encephalopathy resulting from liver failure. Liver failure has been reported to alter expression and activity of P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) at the blood-brain barrier (BBB). The aim of this study was to investigate whether ammonia is involved in abnormalities of expression and activity of P-gp and Mrp2 at the BBB. Hyperammonemic rats were developed by an intraperitoneal injection of ammonium acetate (NH4 Ac, 4.5 mmol/kg). Results showed that Mrp2 function markedly increased in cortex and hippocampus of rats at 6 h following NH4 Ac administration. Significant increase in function of P-gp was observed in hippocampus of rats. Meanwhile, such alterations were in line with the increase in mRNA and protein levels of P-gp and Mrp2. Significant increase in levels of nuclear amount of nuclear factor-κB (NF-κB) p65 was also observed. Primarily cultured rat brain microvessel endothelial cells (rBMECs) were used for in vitro study. Data indicated that 24 h exposure to ammonia significantly increased function and expression of P-gp and Mrp2 in rBMECs, accompanied with activation of NF-κB. Furthermore, such alterations induced by ammonia were reversed by NF-κB inhibitor. In conclusion, this study demonstrates that hyperammonemia increases the function and expression of P-gp and Mrp2 at the BBB via activating NF-κB pathway. Hyperammonemia, a proverbial main factor responsible for neurocognitive disorder and blood-brain barrier (BBB) dysfunction resulting from liver failure, could increase the expression and activity of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) at the BBB both in vivo and in vitro. Furthermore, the NF-κB activation stimulated by hyperammonemia may be the potential mechanism underlying such abnormalities induced by hyperammonemia.