WISP 1は、ヒト間葉系間質細胞の重要な生存因子です

CCNタンパク質ファミリーのメンバーであるWnt誘導分泌タンパク質1（WISP1/CCN4）は、標準的なWNTシグナル伝達経路の下流因子として機能します。その発現は、筋骨格系の発達と維持の基本であるヒト間葉系間質細胞（HMSC）の増殖と分化に影響することが知られています。WISP1の調節不全で過度の発現は、アポトーシスの阻害を介して発癌性の可能性を反映することがよくありますが、我々の研究は、原発性ヒト細胞の生存に対するWISP1シグナル伝達の重要性を強調しています。WISP1欠乏の結果として、HMSCでの遺伝子サイレンシングと細胞死を観察することにより、内因性WISP1転写産物の効率的かつ特異的なダウンレギュレーションを確立しました。これは、アポトーシス細胞のアネキシンV染色によって確認されました。WISP1のダウンレギュレートサンプルのDNAマイクロアレイ分析により、TNF関連のアポトーシス誘導リガンド1（TRAIL）や対応するアポトーシス誘導受容体Trail-R1および-R2などのアポトーシス誘導に重要な差次的に発現した遺伝子のいくつかのクラスターが明らかになりました。WISP1欠損HMSCにおけるTRAILとその受容体TRAIL-R1および-R2の発現の増加は、免疫細胞蛍光により確認されました。したがって、WISP1欠乏症は、トレイル誘発性アポトーシスを引き起こす可能性があります。これは重要な斬新な発見であり、WISP1がトレイル誘発アポトーシスに対する健康なHMSCの保護に不可欠であることを示唆しています。

WNT-induced secreted protein 1 (WISP1/CCN4), a member of the CCN protein family, acts as a downstream factor of the canonical WNT signaling pathway. Its expression is known to affect proliferation and differentiation of human mesenchymal stromal cells (hMSCs), which are fundamental for the development and maintenance of the musculoskeletal system. Whereas a dysregulated, excessive expression of WISP1 often reflects its oncogenic potential via the inhibition of apoptosis, our study emphasizes the importance of WISP1 signaling for the survival of primary human cells. We have established the efficient and specific down-regulation of endogenous WISP1 transcripts by gene silencing in hMSCs and observed cell death as a consequence of WISP1 deficiency. This was confirmed by Annexin V staining for apoptotic cells. DNA microarray analyses of WISP1 down-regulated versus control samples revealed several clusters of differentially expressed genes important for apoptosis induction such as TNF-related apoptosis-inducing ligand 1 (TRAIL) and the corresponding apoptosis-inducing receptors TRAIL-R1 and -R2. An increased expression of TRAIL and its receptors TRAIL-R1 and -R2 in WISP1-deficient hMSCs was confirmed by immunocytofluorescence. Accordingly, WISP1 deficiency is likely to cause TRAIL-induced apoptosis. This is an important novel finding, which suggests that WISP1 is indispensable for the protection of healthy hMSCs against TRAIL-induced apoptosis.