フルレングスTDP-43は、前頭側頭葉状性認知症患者に存在する毒性アミロイドオリゴマーを形成します

タンパク質包含物は、多くの神経変性疾患の一般的な特徴です。TDP-43タンパク質障害。前頭側頭葉認知症（FTLD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含むいくつかの神経変性疾患で構成され、ポリユビキチン化および高リン酸化全長が形成され、TDP-43が移動することによって形成された包摂体によって特徴付けられます。TDP-43凝集体の構造特性と病因との関係は依然としてあいまいです。ここでは、組換えフルレングスのヒトTDP-43が、抗アミロイドオリゴマー特異的抗体と共通のエピトープを共有する構造的に安定した球状オリゴマーを形成することを実証します。TDP-43オリゴマーは安定しており、疎水性表面を露出させ、DNA結合能力の低下を示し、in vitroおよびin vivoで神経毒性です。さらに、TDP-43オリゴマーは、アルツハイマー病のアミロイド-βを横断することができ、アミロイドオリゴマーを形成し、アミロイド種間の相互変換性を示しています。このようなオリゴマーは、トランスジェニックTDP-43マウスおよびFTLD-TDP患者の前脳に存在します。我々の結果は、糸状凝集体を除いて、TDP-43オリゴマーがTDP-43の病因に役割を果たす可能性があることを示唆しています。

Proteinaceous inclusions are common hallmarks of many neurodegenerative diseases. TDP-43 proteinopathies, consisting of several neurodegenerative diseases, including frontotemporal lobar dementia (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), are characterized by inclusion bodies formed by polyubiquitinated and hyperphosphorylated full-length and truncated TDP-43. The structural properties of TDP-43 aggregates and their relationship to pathogenesis are still ambiguous. Here we demonstrate that the recombinant full-length human TDP-43 forms structurally stable, spherical oligomers that share common epitopes with an anti-amyloid oligomer-specific antibody. The TDP-43 oligomers are stable, have exposed hydrophobic surfaces, exhibit reduced DNA binding capability and are neurotoxic in vitro and in vivo. Moreover, TDP-43 oligomers are capable of cross-seeding Alzheimer's amyloid-β to form amyloid oligomers, demonstrating interconvertibility between the amyloid species. Such oligomers are present in the forebrain of transgenic TDP-43 mice and FTLD-TDP patients. Our results suggest that aside from filamentous aggregates, TDP-43 oligomers may play a role in TDP-43 pathogenesis.