ダウン症候群における自己免疫の素因は、AIREおよび末梢抗原の刺激内発現が不十分なため、部分的な中枢耐性不全に起因する可能性があります

ダウン症候群（DS）、または染色体21のトリソミーは、自己免疫疾患に関連する最も一般的な遺伝障害です。染色体21に位置する転写因子である自己免疫調節因子タンパク質（AIRE）は、乱交遺伝子発現（PGE）を調節することにより、自己免疫に重要な役割を果たします。DSの自己免疫がAIREの調節不全によりPGEの還元によって促進されるかどうかを調査するために、19 DS被験者と21の総脳共和体コントロールからの胸腺サンプルの定量的PCRにより、AIREおよびいくつかの末梢組織制限AG遺伝子の発現を評価しました。驚くべきことに、21のトリソミーにもかかわらず、Aireの発現は、コントロールと比較してDS胸腺で2倍有意に減少しました。これは、蛍光顕微鏡でも確認されました。鼓膜内Aireの対立遺伝子特異的定量化は、その表現が低いにもかかわらず、3つのコピーが表現されていることを示しました。さらに重要なことに、AIREの発現の減少には、組織制限AG、CHRNA1、GAD1、PLP1、KLK3、SAG、TG、およびTSHRの発現が減少したため、PGEの減少が伴いました。興味深いことに、甲状腺機能障害（甲状腺機能低下症の10症例と墓疾患の1症例）は、DS個人の19のうち11（57.9％）で発生し、21のコントロールのいずれも発生しませんでした。これらのDS個体の胸腺は、AIREおよびチログロブリンのレベルが有意に低いことを含んでおり、これには自己免疫性甲状腺炎で耐性が失われ、甲状腺機能低下症につながります。私たちの調査結果は、AIREとPGEの基本的な役割、すなわちDS個人の自己免疫の素因における中心的寛容の強力な証拠を提供します。

Down syndrome (DS), or trisomy of chromosome 21, is the most common genetic disorder associated with autoimmune diseases. Autoimmune regulator protein (AIRE), a transcription factor located on chromosome 21, plays a crucial role in autoimmunity by regulating promiscuous gene expression (pGE). To investigate if autoimmunity in DS is promoted by the reduction of pGE owing to dysregulation of AIRE, we assessed the expression of AIRE and of several peripheral tissue-restricted Ag genes by quantitative PCR in thymus samples from 19 DS subjects and 21 euploid controls. Strikingly, despite the 21 trisomy, AIRE expression was significantly reduced by 2-fold in DS thymuses compared with controls, which was also confirmed by fluorescent microscopy. Allele-specific quantification of intrathymic AIRE showed that despite its lower expression, the three copies are expressed. More importantly, decreased expression of AIRE was accompanied by a reduction of pGE because expression of tissue-restricted Ags, CHRNA1, GAD1, PLP1, KLK3, SAG, TG, and TSHR, was reduced. Of interest, thyroid dysfunction (10 cases of hypothyroidism and 1 of Graves disease) developed in 11 of 19 (57.9%) of the DS individuals and in none of the 21 controls. The thymuses of these DS individuals contained significantly lower levels of AIRE and thyroglobulin, to which tolerance is typically lost in autoimmune thyroiditis leading to hypothyroidism. Our findings provide strong evidence for the fundamental role of AIRE and pGE, namely, central tolerance, in the predisposition to autoimmunity of DS individuals.