化学療法感受性および化学療法耐性のヒト上皮卵巣癌細胞におけるドルソモルフィンおよびLDN-193189によって誘導される微分細胞反応

固有または後天性の薬物耐性は、上皮卵巣癌（EOC）死亡率の主要な貢献者です。EOC細胞死を生成したり、標準化学療法に薬剤耐性細胞を再感受性にしたりする新しい薬物または薬物の組み合わせは、患者の治療を改善する可能性があります。マルチキナーゼ阻害剤ドルソモルフィン（DM）の薬物耐性研究を実施した後、それは構造アナログLDN-193189（LDN）であるため、これらの薬物はEOCのマウス腹腔内異種移植モデルでテストされました。DMは生存率を大幅に増加させましたが、LDNは生存率の増加傾向を示しました。シスプラチン（CP）耐性EOC細胞株、A2780-CPまたはSKOV3を使用したin vitro実験では、CPまたはカルボプラチン（CB）の殺害効果に対するDMまたはLDNが再抑制された細胞との前処理または同時処理を決定しました。DMはEOC細胞周期と移動をブロックすることができましたが、LDNは細胞周期にあまり顕著な影響を与え、移動に影響を与えませんでした。一次ヒトEOC細胞サンプルまたは追加の確立されたEOC細胞株を使用した後続の分析により、DMまたはLDNがそれぞれ用量依存性オートファジーまたは細胞死反応を誘導することが示されました。DMは、多数のLC3B含有酸性液胞の出現とLC3BIIレベルの増加とともに、特徴的な形態学的変化を誘導しました。これは、細胞の成長の減少と、DM誘発性細胞症と一致する細胞周期の変化と一致していました。対照的に、LDNはカスパーゼ3に依存しない反応性酸素種依存性細胞死を生成しました。全体として、DMとLDNは、化学療法に敏感で耐性のあるEOCの治療に使用される補助剤に適した薬物特性を持っています。

Inherent or acquired drug resistance is a major contributor to epithelial ovarian cancer (EOC) mortality. Novel drugs or drug combinations that produce EOC cell death or resensitize drug resistant cells to standard chemotherapy may improve patient treatment. After conducting drug tolerability studies for the multikinase inhibitors dorsomorphin (DM) and it is structural analogue LDN-193189 (LDN), these drugs were tested in a mouse intraperitoneal xenograft model of EOC. DM significantly increased survival, whereas LDN showed a trend toward increased survival. In vitro experiments using cisplatin (CP)-resistant EOC cell lines, A2780-cp or SKOV3, we determined that pretreatment or cotreatment with DM or LDN resensitized cells to the killing effect of CP or carboplatin (CB). DM was capable of blocking EOC cell cycle and migration, whereas LDN produced a less pronounced effect on cell cycle and no effect on migration. Subsequent analyses using primary human EOC cell samples or additional established EOC cells lines showed that DM or LDN induced a dose-dependent autophagic or cell death response, respectively. DM induced a characteristic morphological change with the appearance of numerous LC3B-containing acidic vacuoles and an increase in LC3BII levels. This was coincident with a decrease in cell growth and the altered cell cycle consistent with DM-induced cytostasis. By contrast, LDN produced a caspase 3-independent, reactive oxygen species-dependent cell death. Overall, DM and LDN possess drug characteristics suitable for adjuvant agents used to treat chemotherapy-sensitive and -resistant EOC.