腫瘍タンパク質のPIMファミリー：骨髄性白血病形成に大きな意味を持つ小さなキナーゼ

PIMキナーゼは、細胞の生存と増殖に関与するセリン/スレオニンキナーゼのファミリーです。3つのPIMキナーゼ（PIM1、PIM2、およびPIM3）の間には有意な構造的類似性があり、アミノ酸の違いはほとんどありません。いくつかの研究は腫瘍形成におけるPIM1の役割を具体的に監視していますが、PIM2とPIM3についてはあまり知られていません。したがって、この研究では、3つのPIMキナーゼのそれぞれの比較シグナル伝達と発癌性の可能性を評価するために、in vitro細胞培養モデルとin vivo骨髄感染/移植を使用しました。3つのPIMキナーゼはすべて、IL3離脱誘発死からFL5.12細胞を保護することができました。興味深いことに、下流のシグナル伝達カスケードは、3つのキナーゼ間で区別できませんでした。マウス骨髄の共発現MYCとPIM1、PIM2、またはPIM3の移植により、迅速かつ均一な骨髄性白血病が発生しました。移植後18日後のMYCの脱還元は、PIMキナーゼの継続的な発現でさえ、マウスの生存率を有意に増加させました。あるいは、PIMキナーゼ阻害剤を使用して白血病前段階で治療されたマウスは、MYC導入遺伝子の継続的な発現でさえ、マウスの寿命を増加させました。これらのデータは、骨髄性白血病の駆動におけるPIMキナーゼの役割、およびヒトの悪性腫瘍に対する治療のための候補分子としての役割を示しています。

PIM kinases are a family of serine/threonine kinases involved in cell survival and proliferation. There is significant structural similarity between the three PIM kinases (PIM1, PIM2 and PIM3) and only few amino acid differences. Although, several studies have specifically monitored the role of PIM1 in tumorigenesis, much less is known about PIM2 and PIM3. Therefore, in this study we have used in vitro cell culture models and in vivo bone marrow infection/transplantation to assess the comparative signaling and oncogenic potential of each of the three PIM kinases. All three PIM kinases were able to protect FL5.12 cells from IL3 withdrawal induced death. Interestingly, the downstream signaling cascades were indistinguishable between the three kinases. Transplantation of murine bone marrow co-expressing MYC and PIM1, PIM2 or PIM3 caused rapid and uniformly lethal myeloid leukemia. De-induction of MYC 18 days following transplantation significantly increased the survival of mice, even with continual expression of PIM kinases. Alternatively, mice treated at the pre-leukemic stage with a PIM kinase inhibitor increased the lifespan of the mice, even with continual expression of the MYC transgene. These data demonstrate the role of PIM kinases in driving myeloid leukemia, and as candidate molecules for therapy against human malignancies.