M8993T>新生児スクリーニングにおける低皮質菌血症を伴うG関連のLEIGH症候群

シトルリンは、新生児スクリーニングの拡大（NBS）によって測定された代謝産物の1つです。低コキトラリン血症は、オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）などの近位尿素サイクル酵素の欠乏のマーカーになる可能性がありますが、米国の州の州の州の新生児スクリーニングプログラムはほんの一握りのみであり、低陽性の予測値によるさらなる労力のために低いシトルリン値を公式に報告しています。。NBSで低皮質菌血病を患っていることが判明した雄乳児の症例を報告します。DNAシーケンスにより近位尿素サイクル障害を除外した後、彼のNBS結果は誤検知であると感じられました。生後4ヶ月で、彼は不十分な摂食、繁殖の失敗、扱いやすい発作への進行、および持続性低性低下血症への進行を伴う乳児痙攣を発症しました。彼は、ATPase 6遺伝子における母体が母性遺伝性のホモプラズムM.8993T> G変異のためにLEIGH症候群と診断されました。以前に脳性麻痺と診断されていた彼の母親は、同じ変異のヘテロ形成により、神経障害、運動失調、および網膜色素炎（NARP）と同時に診断されました。彼女は進行性の筋力低下、運動失調、言語脱raxiaを持っていました。M.8993T> g変異はミトコンドリアATPシンターゼ欠乏症を引き起こし、CPS1によるシトルリンの合成を損なうと仮定されています。近位尿素サイクル障害に加えて、持続性低性低下症の乳児の評価には、M.8993T> G変異およびミトコンドリア機能障害を引き起こす他の障害の検査を含める必要があります。

Citrulline is among the metabolites measured by expanded newborn screening (NBS). While hypocitrullinemia can be a marker for deficiency of proximal urea cycle enzymes such as ornithine transcarbamylase (OTC), only a handful of state newborn screening programs in the United States officially report a low citrulline value for further work-up due to low positive predictive value. We report a case of a male infant who was found to have hypocitrullinemia on NBS. After excluding proximal urea cycle disorders by DNA sequencing, his NBS result was felt to be a false positive. At 4 months of age, he developed poor feeding, failure to thrive, apnea and infantile spasms with a progression to intractable seizures, as well as persistent hypocitrullinemia. He was diagnosed with Leigh syndrome due to a maternally inherited homoplasmic m.8993T>G mutation in the ATPase 6 gene. His mother, who had previously been diagnosed with cerebral palsy, was concurrently diagnosed with neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP) due to heteroplasmy of the same mutation. She had progressive muscle weakness, ataxia, and speech dyspraxia. The m.8993T>G mutation causes mitochondrial ATP synthase deficiency and it is hypothesized to undermine the synthesis of citrulline by CPS1. In addition to proximal urea cycle disorders, the evaluation of an infant with persistent hypocitrullinemia should include testing for the m.8993T>G mutation and other disorders that cause mitochondrial dysfunction.