健康と病気におけるエポキシドヒドロラーゼの役割

エポキシドヒドロラーゼ（EH）は、すべての生物およびほとんどすべての臓器および組織で遍在的に発現しています。それらは主にミクロソームおよび可溶性EHに細分され、対応するジヒドロジオールに3メンバー型のエーテルであるエポキシドの水和を触媒します。生体異物エポキシドの高い化学反応性を所有すると、ミクロソームEHは、変異原性および発がん性開始に対する保護酵素と考えられています。それにもかかわらず、いくつかの内因的に生成された脂肪酸のエポキシドは、重要な調節メディエーターとして機能します。脂肪酸の細胞保護エポキシドの費用で細胞毒性ジヒドリオール脂肪酸の形成を媒介することにより、可溶性EHは細胞毒性活性を有すると考えられています。実際、特定の遺伝子多型による化学阻害剤または前Xistsによって達成されるミクロソームEHの減衰は、外生物症の毒性の悪化と、癌および炎症性疾患のリスクに関連していますが、EH抑制の可溶性は出現していますが、いくつかの疾患、最も重要な心血管、肺、代謝疾患に対する有望な介入。しかし、伝えられるところによると、ミクロソームと可溶性EHの間には基質選択性に有意な重複があると伝えられています。さらに、ミクロソームおよび可溶性EHには、同じ触媒トライアドと同一の分子メカニズムがあることがわかりました。その結果、ミクロソームおよび可溶性EHの生理学的機能も重複しています。したがって、ミクロソームまたは可溶性EHの変化の生物学的効果を研究する必要は、反応性代謝産物の代謝と脂肪酸のエポキシドの両方に対する影響を含める必要があります。このレビューは、異物および内因性エポキシドの代謝におけるEHの多面的な役割とEH変調の影響に焦点を当てています。

Epoxide hydrolases (EH) are ubiquitously expressed in all living organisms and in almost all organs and tissues. They are mainly subdivided into microsomal and soluble EH and catalyze the hydration of epoxides, three-membered-cyclic ethers, to their corresponding dihydrodiols. Owning to the high chemical reactivity of xenobiotic epoxides, microsomal EH is considered protective enzyme against mutagenic and carcinogenic initiation. Nevertheless, several endogenously produced epoxides of fatty acids function as important regulatory mediators. By mediating the formation of cytotoxic dihydrodiol fatty acids on the expense of cytoprotective epoxides of fatty acids, soluble EH is considered to have cytotoxic activity. Indeed, the attenuation of microsomal EH, achieved by chemical inhibitors or preexists due to specific genetic polymorphisms, is linked to the aggravation of the toxicity of xenobiotics, as well as the risk of cancer and inflammatory diseases, whereas soluble EH inhibition has been emerged as a promising intervention against several diseases, most importantly cardiovascular, lung and metabolic diseases. However, there is reportedly a significant overlap in substrate selectivity between microsomal and soluble EH. In addition, microsomal and soluble EH were found to have the same catalytic triad and identical molecular mechanism. Consequently, the physiological functions of microsomal and soluble EH are also overlapped. Thus, studying the biological effects of microsomal or soluble EH alterations needs to include the effects on both the metabolism of reactive metabolites, as well as epoxides of fatty acids. This review focuses on the multifaceted role of EH in the metabolism of xenobiotic and endogenous epoxides and the impact of EH modulations.